Лечение хронических вирусных гепатитов. Хронический вирусный гепатит с Правила проведения пункционной биопсии печени

Вирусный гепатит С (ВГС, HCV) встречается во всех странах мира. По предварительным данным, ВГС инфицировано около 3% населения земного шара (170 миллионов). Наибольшее распространение заболевания наблюдается в регионах Африки, Восточной и Центральной Азии, а также в Европейском регионе и регионе Восточного Средиземноморья. Показатели распространенности инфекции в других регионах составляют от 0,5% до 1%. Ежегодно умирают от вирусного гепатита С примерно 400 тысяч человек.

Немного о вирусе гепатита С

Вирус гепатита С является сложным РНК-содержащим вирусом. Сложным считается вирус, который покрыт снаружи дополнительной жирорастворимой оболочкой (суперкапсид). Суперкапсид придает вирусу дополнительную «прочность».

Вирус гепатита С вызывает как острую, так и хроническую формы заболевания (острый и хронический гепатит). Острая форма вирусного гепатита С обычно протекает бессимптомно. У 85-90% лиц, которые перенесли острую форму, происходит формирование хронической формы. У лиц с хронической формой ВГС риск развития цирроза печени в течение 20 лет составляет 15–30%. Поэтому чаще у человека выявляют заболевание уже на поздних стадиях, что затрудняет лечение.

Особенностью строения генома вируса гепатита С является его высокая мутационная изменчивость (то есть способность постоянно изменять свою антигенную структуру). Это позволяет возбудителю избегать иммунного ответа и длительно находиться в организме человека. Поэтому до сих пор не разработана вакцина и перенесенная ранее инфекция не предотвращает новые заражения.

Отмечено также, что среди симптомов основного заболевания (со стороны печени), могут наблюдаться и внепеченочные проявления. Последние встречаются, по различным данным, у 30-75 % пациентов. Установлена роль ВГС в развитии неходжинской В-клеточной лимфомы, смешанной криоглобулинемии, идиопатической тромбоцитопении, гломерулонефрита, нефротического синдрома, болезней кожи и др.

Выделяют шесть генотипов (штаммов) вируса, которые в свою очередь разделяются на субтипы (1a и 1b). Все генотипы возбудителя ВГС на лечение реагируют по-разному, что стоит учитывать при начале терапии. Распределение штаммов вируса зависит от региона. На постсоветском пространстве наиболее часто встречаются 1(преимущественно 1b), 2 и 3 генотипы HCV. Распространенность вирусного гепатита С в мире, включая его генотипы, представлена на рисунке:

Лечение ВГС

Как было уже упомянуто выше, пациентов с вирусным гепатитом С выявить не так уж и легко. А у пациентов, которым удалось подтвердить диагноз, обнаруживается сформированный цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени), что значительно снижает прогноз на излечение от заболевания.

Острая форма ВГС очень редко ассоциируется как заболевание угрожающее жизни пациенту. По статистическим данным ВОЗ, около 15% инфицированных лиц спонтанно излечиваются в течение полугода с момента заражения без применения какого-либо лечения. У остальных же людей, как было упомянуто выше, формируется хроническая форма HCV. В результате вирусный гепатит C не всегда требует назначения лечения. Это связано с тем, у некоторых пациентов, благодаря иммунной системе, инфекционный процесс прекращается и у некоторых пациентов с хроническим вариантом заболевания не происходит повреждение печени.

Доступность лечения вирусного гепатита С улучшается, но остается ограниченным. По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году в мире из 71 миллиона человек с вирусным гепатитом С, только каждый пятый (14 миллионов) знал о своем диагнозе. В том же году терапию начали только 7,4% человек с выставленным диагнозом (1,1 миллионов).

Целью терапии является уничтожение (эрадикация) возбудителя для предотвращения развития:

• цирроза печени;
• декомпенсации сформированного цирроза печени;
• гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);
• тяжелых внепеченочных проявлений;
• смерти пациента.

Критерием эффективности проводимого лечения является достижение определенного уровня РНК вируса (<15 МЕ/мл), определяемой методом ПЦР (то есть достижение устойчивого вирусологического ответа - УВО) через 12 недель (УВО 12) и 24 недели (УВО 24) после завершения терапии. Долгосрочные наблюдения демонстрируют: достижение УВО приводит к полному излечению от заболевания более чем у 99% пациентов.

Эрадикация возбудителя у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени снижает риск декомпенсации состояния и развития ГЦК (но не устраняет его полностью). У пациентов с декомпенсированным циррозом уничтожение возбудителя снижает потребность в проведении трансплантации печени. После достижения УВО, пациенты с циррозом или выраженным фиброзом печени должны находиться на диспансерном учете.

Помните, не стоит начинать самостоятельное лечение, тем более, не стоит прибегать к нетрадиционным методам терапии. Требуется консультация врача-инфекциониста.

Новые возможности терапии

Стандарты лечения пациентов с ВГС быстро меняются. Даклатасвир, Софосбувир и комбинированный препарат Софосбувир/Ледипасвир включены в состав международных схем лечения, которые способствуют достижению излечиваемости на уровне 95%.

Эти лекарства называются противовирусными препаратами прямого действия (ППД). Свое название эти препараты получили, потому что непосредственно действуют на процесс репликации (размножения) вируса, в отличие от других препаратов. Эти лекарства более безопасные, лучше переносятся пациентами и гораздо более эффективные, чем старые виды терапии. С помощью ППД можно излечивать больше пациентов с ВГС, а также сделать курс терапии более коротким (обычно 12 недель - около 3-х месяцев). Стоимость производства этих лекарств является низкой, но во многих странах с низким и средним уровнями дохода они остаются очень дорогостоящими. В некоторых странах (преимущественно, с низким уровнем дохода) цены на эти лекарственные средства, в настоящее время, значительно уменьшились, благодаря внедрению дженериков (аналогов этих препаратов).

По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году приблизительно 50% людей, которые начали лечение, получали ППД. За годы общее число пациентов в мире, которые получили лечение, достигло в том же году 5,4 миллиона человек. Большинству пациентов, которые получали лечение до 2015 года, назначались «старые» виды терапии (преимущественно препараты на основе интерферона).

Оптимальная длительность курса терапии должна основываться на определении штамма вируса. Продолжительность терапии заболевания определяется лечащим врачом, согласно международным рекомендациям по лечению этого заболевания.

Сегодня для лечения ВГС используются следующие препараты с лучшими результатами, представленные в таблице:

Лекарственное средство	Форма выпуска	Дозировка	Побочные эффекты
Рибавирин	Капсулы, содержащие 200 мг Рибавирина	2 капсулы утром и 3 капсулы вечером, если масса тела пациента меньше 75 кг или 3 капсулы утром и 3 капсулы вечером, если масса тела пациента больше 75 кг	Наиболее частыми являются: сыпь, кашель, гемолитическая анемия,коррекция которой проводится последовательным снижением дозы. У пациентов с выраженным снижением экскреторной функции почек требуется коррекция дозы препарата. Значительный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект наблюдался у всех видов животных, получавших Рибавирин. Рекомендуется использовать эффективные формы контрацепции у женщин детородного возраста и их партнеров на протяжении всего периода лечения и в течение полугода после его окончания.
Софосбувир	Таблетки, содержащие 400 мг Софосбувира		Хорошо переносится большинством пациентов при терапии длительностью от 12 до 24 недель. При терапии Софосбувиром и Рибавирином наиболее часто (> 20%) встречаются: слабость, головная боль. При терапии Софосбувиром, Пегилированным интерфероном и Рибавирином наиболее часто (>20%) встречаются: бессонница, слабость, головная боль, тошнота, анемия; транзиторные клинически незначимые повышения уровня КФК, амилазы и липазы.
Даклатасвир	Таблетки, содержащие 30 или 60 мг Даклатасвира	1 таблетка 1 раз в день (утром)	Хорошо переносится большинством пациентов, включая пациентов с циррозом печени. Наиболее часто(>10%) встречаются: тошнота, головная боль, слабость.
Софосбувир/Ледипасвир	Таблетки, содержащие 400 мг Софосбувира и 90 мг Ледипасвира	1 таблетка 1 раз в день (утром)	Тошнота, рвота. Слабость в мышцах, ухудшение внимания и памяти нечеткость предметов, нарушение координации движений. Во время терапии пациентам рекомендуется отказаться от любого вида деятельности, который требует повышенного внимания и реакции.
Паритапревир/Омбитасвир /Ритонавир	Таблетки, содержащие 75 мг Паритапревира, 12,5 мг Омбитасвира и 50 мг Ритонавира	2 таблетки 1 раз в день (утром)	Быстрая утомляемость и тошнота. При комбинации с Дасабувиром, кроме побочных эффектов последнего, наблюдался зуд кожи.
Дасабувир	Таблетки, содержащие 250 мг Дасабувира	1 таблетка 2 раза в день (утром и вечером)	Повышенная утомляемость, тошнота, бессонница, зуд, слабость или упадок сил (астения), анемия.

Список этих лекарственных средств был отобран для построения современных схем лечения в странах СНГ. Отбор проводился благодаря информации, полученной в результате проведения клинических исследований и использования этих препаратов в течение нескольких лет в странах Европы и Северной Америке.

При необходимости применения Рибавирина врачам рекомендуется провести предварительный тщательный контроль побочных эффектов. Необходимо учитывать, что у пациентов с патологией крови (гемоглобинопатии) может потребоваться переливание крови .

В случае применения схем терапии, основанных на ППД, отсутствуют абсолютные противопоказания к проведению лечения. Лечение не рекомендуется проводить пациентам с ограниченной продолжительностью жизни, обусловленной сопутствующими заболеваниями, не связанные с патологией печени. Возможные терапевтические комбинации лекарственных средств при разных генотипах HCV, встречающихся на территории постсоветского пространства, представлены в таблице:

Рекомендации по терапии лиц с хроническим ВГС без цирроза печени с/без ВИЧ, включая пациентов, которые раньше не получали лечения или с неэффективным результатом лечения без использования ППД представлены в таблице:

Генотип	Без предшествующей терапии или с лечением в анамнезе	Софосбувир + Рибавирин	Софосбувир/Ледипасвир	Омбитасвир/Паритапревир/Ритонавир + Дасабувир	Софосбувир + Даклатасвир
1а	Без лечения Лечившиеся	Нет	8-	12 недель с Рибавирином	12 недель, без Рибавирина12 недель с Рибавирином или 24 недели без Рибавирина
1b	Без лечения Лечившиеся	Нет		8-12 недель, без Рибавирина12 недель, без Рибавирина	12 недель, без Рибавирина
2	Без лечения Лечившиеся	12 недель 16 недель	Нет	Нет	12 недель, без Рибавирина
3	Без лечения Лечившиеся	24 неделиНет	Нет	Нет	12 недель, без Рибавирина12 недель с Рибавирином или 24 недели без Рибавирина

Для цитирования: Надинская М.Ю. Лечение хронических вирусных гепатитов // РМЖ. 1999. №6. С. 4

Лечение вирусных гепатитов с учетом уровня заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности имеет важное медицинское и социально-экономическое значение. На сегодняшний день вирусы гепатитов В, С и D являются наиболее частой причиной хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Цель терапии хронических вирусных гепатитов - эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК. Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон-a. При его применении стойкий ответ достигается у 25 - 40% больных хроническим гепатитом В, 9 - 25% хроническим гепатитом D и у 10 - 25% хроническим гепатитом С. Новым направлением в лечении хронических вирусных гепатитов является использование аналогов нуклеозидов: ламивудина и фамцикловира при лечении хронического гепатита В и рибавирина в комбинации с интерфероном при лечении хронического гепатита С.

Интерферон. Интерфероны (ИФН) представляют собой гликопротеиновые цитокины, которые обладают противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Эти цитокины продуцируются иммунными клетками в ответ на антигены вируса. Интерфероны ингибируют репликацию вирусов, увеличивают экспрессию антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируют созревание цитотоксических Т-клеток и усиливают активность NK-клеток (натуральных киллеров). Эти механизмы обеспечивают очищение инфицированных клеток от вируса. Кроме этого, в последнее время появляются данные, свидетельствующие о том, что ИФН замедляет фиброгенез в печени. Это связано как с уменьшением активности воспалительного процесса в печени в результате эрадикации вирусной инфекции, так и с прямым влиянием ИФН на синтез коллагена .
Различают два типа ИФН. К I типу относятся ИФН- a и ИФН- b , ко второму - ИФН- g . Наибольшую эффективность в лечении хронических вирусных гепатитов показал ИФН-a . Применяются как лейкоцитарные (природные), так и рекомбинантные препараты ИФН- a . Последние получили наибольшее распространение. Препараты ИНФ-a применяются парентерально - подкожно или внутримышечно, при этом не установлены преимущества какого-либо из этих двух способов введения.

Ответ на терапию ИФН

Основными показателями эффективности проводимой терапии ИФН-a являются: исчезновение маркеров репликации вируса и нормализация уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ). В зависимости от этих показателей к концу лечения и через 6 мес после его завершения выделяют несколько типов ответа:
1. Стойкий ответ. Характеризуется исчезновением маркеров репликации вируса и нормализацией уровня АЛТ во время лечения и в течение 6 мес после окончания курса терапии.
2. Нестойкий (транзиторный) ответ. Во время лечения исчезают маркеры репликации и нормализуется уровень АЛТ, однако в течение 6 мес после прекращения лечения развивается рецидив.
3. Частичный ответ. На фоне лечения происходит снижение или нормализация показателей АЛТ, при этом сохраняются маркеры репликации.
4. Отсутствие ответа. Сохраняются репликация вируса и повышенный уровень АЛТ.
Величина стойкого ответа отражает эффективность интерферонотерапии. Если рецидив не наступил через 6 мес после завершения курса лечения, то вероятность того, что он произойдет в дальнейшем, невелика.
В случаях, когда стойкий ответ не достигнут и развивается рецидив, проводится повторный курс лечения.
При неполном ответе или его отсутствии проводится коррекция дозы ИФН или применяются комбинированные схемы лечения.
Противопоказания для лечения ИФН- a хронических вирусных гепатитов:
1. Декомпенсированный цирроз печени.
2. Тяжелые соматические заболевания.
3. Тромбоцитопения < 100 000/мл.
4. Лейкопения < 3000/мл.
5. Продолжение употребления наркотиков или алкоголя.
6. Наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии).
Учитывая высокий риск развития ГЦК, пациенты с циррозом печени должны рассматриваться как кандидаты для терапии ИФН-a . Интерферонотерапия этим больным проводится, если сохранена синтетическая функция печени, число тромбоцитов более 100 000/мл, лейкоцитов более 3000/мл, в анамнезе отсутствуют указания на осложнения цирроза (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия) и нет значительного повышения уровня a -фетопротеина.

Побочные явления при лечении ИФН- a

Наиболее частым побочным проявлением при лечении ИФН-a бывает так называемый гриппоподобный синдром, который развивается через 3 - 5 ч после введения препарата и характеризуется повышением температуры, миалгиями, артралгиями, головной болью. Наиболее тяжело этот синдром протекает после первой инъекции и обычно значительно уменьшается в течение 1-й и 2-й недель лечения. Выраженность синдрома может быть значительно уменьшена при применении ИФН перед сном и назначении парацетамола и/или нестероидных противовоспалительных препаратов во время введения ИФН и на следующее утро.
К числу частых побочных осложнений относится снижение тромбоцитов и лейкоцитов, которое наиболее выражено у больных циррозом печени и развивается обычно на 2 - 4-м месяце лечения. При появлении выраженной тромбоцитопении и/или лейкопении уменьшают дозу ИФН.
Редкими побочными проявлениями являются снижение аппетита и потеря массы тела во время лечения, которые не требуют отмены лечения. К числу редких побочных реакций относится также депрессия, которая чаще развивается у пациентов, имеющих отягощенный психический анамнез. При развитии депрессии лечение необходимо прекратить. Поэтому пациенты с депрессией в анамнезе должны быть осмотрены психиатром до начала лечения.
Аутоиммунные осложнения при применении ИНФ-a развиваются редко, однако их возникновение требует отмены лечения.

Лечение хронического гепатита C

Вирус гепатита C является ведущей причиной хронического гепатита и ГЦК, а также, приводя к развитию декомпенсированного цирроза, наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1% населения мира инфицировано вирусом гепатита С. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост (за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%) . Наибольшая заболеваемость отмечается у подростков и лиц молодого возраста.
В работах, исследовавших естественную эволюцию вирусной инфекции гепатита С, показано, что время, проходящее от начала инфекции до развития клинически значимого гепатита, составляет в среднем 10 - 20 лет, до развития цирроза печени - более 20 лет и до развития ГЦК - около 30 лет. Эти данные, а также рост инфицированности вирусом гепатита С и отсутствие эффективной иммунопрофилактики предполагают продолжение роста заболеваемости и смертности от циррозов печени, обусловленных этим вирусом, в следующие 10 - 20 лет.
Целью лечения пациентов с хроническим гепатитом С является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения терапии ИНФ- a больных хроническим гепатитом С: обнаружение HCV RNA в крови и повышенный уровень АЛТ.
Факторы, предсказывающие хороший ответ на терапию ИНФ- a : короткий период заболевания, молодой возраст, отсутствие цирроза, низкий уровень HCV RNA (< 10 5 к/мл), генотип HCV 2 - 6, ВИЧ-негативность, женский пол.
Наиболее важным фактором ответа является генотип вируса. Наименьшая эффективность лечения достигается у пациентов, инфицированных генотипом 1b. На долю этого генотипа в РФ приходится около 70% от всех случаев инфицирования . При длительном лечении у части больных с генотипом 1b удается добиться стойкого ответа.
Наибольшее распространение получила следующая схема лечения : 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 6 мес. Наблюдение за больными, включающее клинический анализ (количество лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимическое исследование (трансминазы) проводятся на 1-й, 2-й и 4-й неделях лечения, далее каждые 4 нед до окончания курса терапии.
При применении описанной схемы лечения эрадикация HCV RNA и нормализация АЛТ к завершению курса лечения достигается у 30 - 40% больных, однако у большинства из них в течение следующих 6 мес развивается рецидив и величина стойкого ответа составляет 10 - 20%. Увеличение стойкого ответа может достигаться увеличением продолжительности интерферонотерапии с 6 до 12 мес или увеличением доз ИФН- a в первые 3 мес лечения до 6 МЕ 3 раза в неделю .
Первая оценка эффективности лечения проводится через 3 мес от начала терапии ИФН- a . Это связано с тем, что у 70% пациентов, у которых удается добиться стойкого ответа, HCV RNA исчезает из крови в течение первых 3 мес терапии. Хотя у некоторых пациентов HCV RNA может исчезнуть в последующий период (между 4-м и 6-м месяцами лечения), вероятность достижения стойкого ответа у них мала.
Последние опубликованные исследования показывают, что интерферонотерапия может замедлять развитие цирроза печени, предотвращать или отодвигать развитие ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом. Поэтому при высокой степени активности гепатита, когда целью интерферонотерапии является замедление прогрессирования заболевания, необходимо продолжение терапии ИФН- a .
Существуют спорные данные относительно необходимости лечения пациентов с нормальным или незначительно увеличенным уровнем АЛТ. По современным представлениям, лечение у этих больных необходимо проводить при обнаружении высокой концентрации HCV RNA в крови или наличии высокой воспалительной активности в печени.
Пациентам, у которых развился рецидив, проводят повторный курс терапии тем же самым ИФН-a в более высоких дозах (6 МЕ 3 раза в неделю) или рекомбинантный ИФН-a заменяют на лейкоцитарный. Лечение проводят в течение 12 мес. Стойкий ответ достигается у 30 - 40% больных.
Альтернативной схемой у пациентов с рецидивом или не ответивших на лечение является применение ИФН-a в комбинации с рибавирином.
Рибавирин является аналогом пуриновых нуклеозизов и обладает широким спектром противовирусной активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм его действия окончательно не изучен. Предполагается его повреждающее действие на вирусную РНК и синтез вирусных белков.
Когда рибавирин используется в виде монотерапии, не наступает снижения концентрации HCV RNA, хотя уровень АЛТ значительно уменьшается. При комбинированном применении с ИФН- a величина стойкого ответа увеличивается до 49% по сравнению с применением одного ИФН. Это происходит за счет уменьшения частоты рецидивов. Дозы рибавирина составляют от 600 до 1200 мг в день .
Наиболее частым побочным проявлением лечения рибавирина является гемолитическая анемия. Среднее снижение гемоглобина составляет 3 г/дл , хотя наблюдаются случаи снижения и более чем на 5 - 6 г/дл. Снижение гемоглобина до уровня 8,5 г/дл требует отмены лечения. Другими частыми побочными осложнениями являются сыпь и тошнота. Следует учитывать, что рибавирин является тератогенным препаратом, поэтому женщины репродуктивного возраста, получающие лечение рибавирином, должны использовать контрацептивы. Продолжительность тератогенного риска после прекращения терапии рибавирином точно не определена.
В лечении хронического гепатита С также используются другие препараты в виде монотерапии или в комбинации с ИФН-a . К ним относятся: противовирусные препараты - амантидин; цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный стимулирующий фактор и тимозин a1; урсодезоксихолевая кислота. С целью снижения содержания железа используют флеботомии. Но ни один из этих агентов не показал значительного влияния ни на титр HCV RNA в крови, ни на замедление прогрессирования заболевания.
Подходы к лечению хронического гепатита С при коинфекции вирусом гепатита G не имеют существенных отличий от таковых для хронического гепатита С без коинфекции.
Дальнейшие направления по пути увеличения эффективности лечения хронического гепатита С включают исследование специфических для HCV ингибиторов протеаз - геликазы, а также изучение модификации ИФН- a с прикрепленным к нему длинноцепочечным полиэтиленгликолем. Эта модификация увеличивает период полураспада интерферона с 6 ч до 5 дней, что позволяет назначать этот препарат 1 раз в неделю. В настоящее время проводятся клинические исследования.
Развитие декомпенсированного цирроза печени у больных хроническим гепатитом С является показанием к трансплантации печени. В большинстве стран от 20 до 30% всех трансплантаций печени проводится по этому поводу. После трансплантации у большинства пациентов развивается рецидив инфекции HCV в донорской печени. Однако это не влияет на частоту отторжения трансплантата и выживаемость по сравнению с трансплантациями, проведенными по другим причинам. В посттрансплантационном периоде для лечения вирусного гепатита С ИФН-a один или в комбинации с рибавирином имеет ограниченное значение.
Специфической профилактики хронического гепатита С в настоящее время не существует. Большая генетическая гетерогенность генома вируса и высокая частота мутаций вносят значительные трудности в создание вакцины.

Лечение хронического гепатита В

Частота инфицированности населения HBsAg подвержена значительным колебаниям в зависимости от географической зоны и составляет в среднем 1 - 2%. В РФ в последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости гепатитом В .
Цель терапии хронического гепатита В - достижение сероконверсии и элиминации HBsAg, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения интерферонотерапии : обнаружение маркеров репликации HBV - HBeAg, HBcAb IgM, HBVDNA и повышенный уровень АЛТ.
: уровень АЛТ, превышающий норму в 2 раза и более (по сравнению с нормальным уровнем АЛТ величина увеличивается в 2 раза), короткий анамнез заболевания, низкий уровень HВV DNA (уровень меньше чем 200 pg/ml увеличивает ответ в 4 раза), отсутствие в анамнезе указаний на прием иммуносупрессоров, наличие гистологических признаков активности, ВИЧ-негативность.
Первая оценка эффективности лечения оценивается по наступлению сероконверсии - элиминации HBeAg и появлении анти-НВе. Практически одновременно с НBeAg происходит исчезновение HВV DNA. Во время наступления сероконверсии (2-й - 3-й месяц лечения) происходит повышение уровня трансаминаз в 2 - 4 раза по отношению к исходному, что отражает иммунологически обусловленную элиминацию HВV. Усиление цитолитического синдрома протекает обычно бессимптомно, однако у отдельных пациентов наступает клиническое ухудшение с развитием желтухи и в ряде случаев печеночной энцефалопатии.
Наиболее часто используется следующая схема лечения ИФН- a : по 5 МЕ ежедневно или по 10 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность терапии 16 - 24 нед. Наблюдение за пациентами проводится еженедельно в течение первых 4 недель лечения, далее каждые 2 нед в течение 8 нед и затем 1 раз в 4 нед. Контролируется клиническое состояние, количество форменных элементов крови и уровень трансаминаз.
При применении приведенных схем лечения транзиторный ответ достигается у 30 - 56% больных. Стойкий ответ отмечен у 30 - 40% больных. Исчезновение HBsAg достигается у 7 - 11%. Величина стойкого ответа снижается при инфицировании мутантным штаммом HВV (когда не обнаруживается HBeAg), а также у пациентов с циррозом печени и при невысокой исходной биохимической активности .
Лечение больных циррозом печени, обусловленным HВV, проводится более низкими дозами ИФН-a (3 МЕ 3 раза в неделю), на протяжении длительного срока - 6 - 18 мес.
Относительно применения преднизолона для увеличения эффективности лечения у пациентов с исходно низким уровнем АЛТ нет однозначного мнения. Использование предварительного курса лечения преднизолоном (схема: 2 нед в суточной дозе 0,6 мг/кг, 1 нед в дозе 0,45 мг/кг, 1 нед в дозе 0,25 мг/кг, затем - отмена и через 2 нед назначается ИФН-a ) показало увеличение эффективности лечения. Однако у 10 - 15% больных его применение приводит к развитию декомпенсации заболевания и невозможности дальнейшей интерферонотерапии .
Если сероконверсия не наступает в течение первых 4 месяцев лечения или у пациентов с полным первоначальным ответом развивается рецидив, то возникает необходимость корректировки схемы лечения или проведения повторного курса терапии. С этой целью используют ламивудин или фамцикловир. Эти препараты применяют как отдельно, так и в комбинации с ИФН-a .
Ламивудин и фамцикловир представляют собой препараты с противовирусной активностью и являются вторым поколением аналогов нуклеозидов. Они действуют только на ДНК-содержащие вирусы. Их преимуществом перед ИФН-a является удобство применения (препараты применяются внутрь) и наличие значительно меньшего количества побочных действий (слабость, головная боль, миалгии, боли в животе, тошнота, диарея).
Имеются ограниченные данные о применении этих препаратов при лечении хронического гепатита В. При первом курсе лечения ламивудином его эффективность сходна с таковой ИФН-a . При проведении повторных курсов лечения использование ламивудина в комбинации с ИФН-a приводит к сероконверсии только у 20% больных .
В лечении хронических гепатитов В также используются другие препараты, такие как левамизол, тимозин-a 1 , комплекс цитокинов. Из этой группы препаратов наиболее широко используется тимозин-a 1 - полипептид тимического происхождения. Он имеет 35% гомологичность с С-терминальным регионом ИФН-a , который рассматривается как важная составляющая, ответственная за противовирусный эффект. В предварительных исследованиях рекомбинантный тимозин- a 1 показал эффективность сходную с таковой ИФН-a в достижении стойкого ответа.
У пациентов с декомпенсированным HВV циррозом единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени. При этом необходимо учитывать высокий риск развития вирусного гепатита В в донорской печени в посттрансплантационный период.
Специфическая профилактика хронического гепатита В включает использование вакцины.

Лечение хронического гепатита D

Частота обнаружения вируса гепатита D у пациентов с положительным НBsAg составляет приблизительно от 5 до 10%. Возможность развития гепатита D должна предполагаться у всех пациентов с хронической HВV-инфекцией.
Цель терапии - элиминация HDV RNA и HBsAg, уменьшение прогрессирования заболевания.
Показания для проведения терапии ИФН- a : наличие анти-HDV и HDV RNA у пациентов с компенсированным заболеванием печени и признаков биохимической активности. Наряду с HDV RNA подтверждающим тестом ХГD является обнаружение HDAg в тканях печени.
Факторы, предсказывающие стойкий ответ , не установлены. Предварительные исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных эффективность лечения хронического гепатита D соответствует таковой у больных без ВИЧ-инфекции .
Обычно используются следующие схемы лечения ИФН-a : 5 МЕ ежедневно или 9 МЕ 3 раза в неделю. Длительность терапии составляет 6 - 12 мес . Так же используются и другие схемы лечения ИФН- a : первые 6 мес 10 МЕ 3 раза в неделю, затем 6 мес 6 МЕ 3 раза в неделю. Наблюдение за больными проводится по схеме хронического гепатита В.
Транзиторный ответ достигается у 40 - 50% больных. Он характеризуется исчезновением HDV RNA и нормализацией АЛТ к завершению курса терапии. При дальнейшем наблюдении у 25% развивается рецидив. Стойкий ответ отмечается у 9 - 25% больных. Однако только у небольшой части этих больных (до 10%) исчезает HBsAg.
Исследования по применению аналогов нуклеозидов в лечении хронического гепатита D не завершены.
Профилактика и роль трансплантации печени в лечении хронического гепатита D те же, что и при хроническом гепатите В.

Литература:

1. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, et al. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups// Lancet 1997;349 (9055):825-32.
2. Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 1998.
3. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопросы вирусологии 1997;4:157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group// J Viral Hepat. 1998;5 (1):53-9.
5. Shiffman ML. Management of hepatitis C // Clinical perspectives in gastroenterology 1998;6-19.
6. Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Therapy of hepatitis C: alpha interferon and ribavirin// Hepatology 1997;26 (3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferon, cortisone, and antivirals in the treatment of chronic viral hepatitis: a review of 30 years of therapy// Pharmacotherapy 1997;17(5):998-1005.
8. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, et al. Pretreatment with prednisolone enhances the effect of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B// Ugeskr Laeger 1998 (Sep 21);160 (39):5657-61.
9. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant cronic hepatitis B infection: results of a pilot study// J Hepatol 1998;28 (6):923-9.
10. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection// J Hepatol 1998;29 (1):45-52.
11. Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Treatment of chrohic hepatitis D with interferon-2 a// N Engl J Med 1994;330:88-94.

Выявление специфических серологических мар­кёров при вирусном гепатите А и В не решило про­блему диагностики острого и хронического гепати­та. Всегда высказывалось предположение о нали­чии третьего распространённого типа вируса. Однако из-за отсутствия диагностических тестов заболевание обозначалось как гепатит ни А ни В. Недавно этот третий тип вируса был идентифици рован и назван HCV(рис. 16-29).Гепатит С, по-видимому, является самым распространённым в мире заболеванием печени. Установлено, что в мире имеется 300млн носителей вируса, в том числе приблизительно 2,5млн в Европе. По са­мым скромным подсчётам, в США острым гепа­титом С ежегодно заболевают 170тыс. человек. Из них у 70-80%инфекция персистирует и пере­ходит в хронический гепатит [З].

В США от хронических болезней печени еже­годно умирают 8-10тыс. больных и 1тыс. паци­ентам с этим заболеванием выполняют трансплан­тацию печени .

Установлено, что посттрансфузионный гепатит ни А ни В может передаваться шимпанзе, что по­зволило получить от этих животных и инфи­цированных доноров крови образцы плазмы с вы­сокой степенью контагиозности. Из этой плазмы экстрагирована РНК и методом обратной транс­крипции получена кДНК (рис. 16-29).Затем была создана библиотека кДНК путём встраивания участков генома в плазмидный вектор и клонирования вEscherichia coli . Различные белки, экспрес­сированные полученными клонами, подвергали скринингу против сыворотки реконвалесцента пос­ле гепатита ни А ни В, допуская, что она содержит антитела к предполагаемому агенту ни А ни В. После тестирования миллионов клонов и 6лет упорного труда был получен вирусспецифический клон, реагировавший с антителами в сыворотке реконвалесцента. Эта HCV-кДНКбыла кло­нирована в дрожжах; разработан серологический метод, позволявший выявлять антитела к эпитопу с100 вируса .Результаты были подтвержде­ны выявлением сероконверсии у инфицированных шимпанзе и больных с естественно развившимся заболеванием .

HCV-вирус размером 50-60нм, содержащий одну цепочку РНК с одной рамкой считывания и покрытый оболочкой (рис. 16-30).Он состоит из ЗОН аминокислот и 9033нуклеотидов. HCV,ве­роятно, имеет отдалённое родство с семейством флавивирусов, одним из представителей которых является вирус жёлтой лихорадки .

Серологические исследования

Серологические тесты позволяют обнаружить антитела к вирусным антигенам. Методы иммуно­ферментного анализа (ИФА) первого поколения предусматривают использование рекомбинантного антигена с100 (см. рис. 16-30,табл. 16-13).В после­дующих тестах использовались рекомбинантные и синтетические пептиды HCV,оказавшиеся более чувствительными и специфичными (табл. 16-14).

Методы ИФА третьего поколения основаны на использовании антигенов из сердцевинной части, а также NS3-,NS4- и М55-участков вируса . Определявшиеся в тестах первого поколения анти­тела к с 100появляются только через 4-6мес, а иногда даже через 1год после заражения. В то же время антитела к с33 появляются рано: на 11-й неделе у некоторых больных, а на 20-й неделе после начала заболевания -у всех (рис. 16-31).Однако наблюдаются ложноположительные результаты, а средний период между заражением и обнаружени­ем антител составляет 12нед .Исследование донорской крови методом ИФА обеспечивает 100% профилактику заражения реципиентовHCV. ТестыR1BAтретьего поколения позволили значи­тельно уменьшить число ложноположительных ре­зультатов ,но полностью устранить их не уда­лось .

Рис. 16-29. Идентификация клона HCV из печени шимпанзе, инфицированной вирусом ни А ни В, способствовала раз­работке тестов на выявление антител |68|.

Для выявления нуклеотидных последовательно­стей HCV(HCV-PHK) в печени и сыворотке ис­пользуется метод ПЦР с кДНК. Они присутству­ют обычно у лиц с наличием анти-НСV-антител и подтверждают заразность больного .ОднакоHCV-PHKможет быть выявлена также у больных, у которых отсутствуют анти-НСV-антитела, и, сле­довательно, на основании только теста на анти-НСV-антитела можно недооценить распространён­ность HCV-инфекции.Определение HCV-PHKпо­зволяет уточнить, являются ли анти-НСV-антитела свидетельством активной или просто перенесён­ной в прошлом инфекции. При ведении больных с хронической HCV-инфекциейследует опирать­ся на определение HCV-PHK,а не на такой не­специфический показатель, как активность сыво­роточных трансаминаз. ПЦР- сверхчувствитель­ный метод, однако она слишком сложна, занимает много времени, требует больших материальных затрат и не исключает несовпадения результатов разных лабораторий, что ограничивает её исполь­зование в широкой практике.

Новый количественный метод основан на амп­лификации сигнала разветвлённой ДНК (рДНК) .Это дорогой, но общедоступный и технически более простой метод, который, однако, менее чувствителен, чем ПЦР. Тест с рДНК может быть отрицательным, несмотря на виремию .Кровь для исследования берут с соблюдением всех необ­ходимых условий, центрифугируют не позднее чем через 2ч после образования сгустка. Сыворотку тотчас отделяют и по возможности замораживают в течение 2ч после взятия .С помощью теста рДНК на HCV-PHKу большинства анти-HCV-положительных доноров была выявлена HCV-PHK. Однако результаты этого теста не коррелировали с активностью трансаминаз ,которая может быть нормальной даже при высоких титрах циркулиру­ющего вируса. Уровень сывороточной HCV-PHK, определяемый методом ПЦР с рДНК, коррелиру­ет с тяжестью гистологических изменений . Метод позволяет контролировать эффективность лечения .

Таблица 16-13. Частота выявления (в %) анти-HCV среди доноров крови с помощью метода ИФА и дополнительных тестов

	Частота выявления
Великобритания
Скандинавия
Северная Америка
Средиземноморье
Южная Америка
Австралия
Группы риска
Больные гемофилией
Наркоманы
Гомосексуалисты

Уровень анти-HCVIgMкоррелирует с активно­стью вирусной инфекции и биохимическими при­знаками активной болезни печени при острой и хронической HCV-инфекции .

Вирус не удалось культивировать. Чувствитель­ны к HCVлишь человек и приматы. Вирус визуа­лизирован путём электронной микроскопии с ис­пользованием иммунологических методов иссле­дования .

Таблица 16-14. Результаты серологических тестов на гепатит С в зависимости от используемых бел­ковых антигенов из различных доменов вирусного генома

*Появляется рано, на 11-20-й неделе. Методом ПЦР выявляется также HCV-PHK.

**Метод рекомбинантного иммуноблотинга.

Рис. 16-30. HCVявляется одноцепочеч­ным РНК-содержащим вирусом, покры­тым оболочкой, размерами 50-60нм. Он имеет сердцевинный (С), оболочечный (Е) и неструктурные (Ns) домены. По­казано расположение полипротеинов, кодируемых HCV.Представлено взаимо­расположение отдельных вирусных бел­ков с22, с33 и с100.Указаны предпола­гаемые вирусные домены, кодирующие полипротеины.

Рис. 16-31.Динамика серологических маркёров хроничес­кого гепатита С. Как видно,HCV-PHKпоявляется рано, до повышения активности АлАТ, и определяется в течение длительного времени. Антитела к с22/33 появляются через12нед, а антитела кc100 - приблизительно только через20нед после заражения.

Генотипы

HCVи особенно локус, кодирующий его обо­лочку, отличаются значительной гетерогеннос­тью .Сердцевина вируса имеет относитель­но консервативную последовательность. Стабиль­ный некодирующий локус на 5"-конце был амплифицирован с целью генотипирования. Су­ществует 6филогенетических групп и по край­ней мере 50генотипов. Имеются географичес­кие различия в частоте выявления различных ге­нотипов (табл.16-15).

Особенно тяжело протекает заболевание при за­ражении вирусом генотипа Ib. Он, возможно, обус­ловливает большую длительность инфекции. Ис­точником заражения при этом генотипе является перелитая кровь, либо установить его не удаётся. Особенно распространён вирус генотипа 1Ь в Ав­стралии, Европе и США. Эффективность лечения гепатита, вызванного вирусом генотипа 1Ь, ИФН существенно снижается .Она намного выше при гепатитах, вызванных вирусами генотипов 2а и 2b |22]. Наилучшими прогностическими критериями стойкого ответа на лечение ИФН являются количество вируса и его генотип .При зара­жении вирусом генотипа 1b рецидивы гепатита пос­ле трансплантации печени наблюдаются чаще.

Вирус генотипа 4,обнаруживаемый в основном на Среднем Востоке, также устойчив к ИФН.

Таблица 16-15. Географические особенности рас­пространения генотипов HCV

Квазивиды вируса гепатита С

РНК-содержащие вирусы представляют собой гетерогенную комбинацию близкородственных мутантных геномов, образующихся вследствие большой частоты ошибок при репликации РНК. Эти антигенные варианты обозначают как квази­виды. Степень разнообразия коррелирует с про­грессированием поражения печени .Квазиви­ды характеризуются различной чувствительностью к ИФН .Низкая гетерогенность повышает ответ на противовирусное лечение, так как в пос­леднем случае имеется меньше вариантов, усколь­зающих от иммунного надзора и, таким образом, выживающих после противовирусного лечения .

Эпидемиология

Гемотрансфузии

Приблизительно 0,01-2%доноров крови во всём мире являются носителями гепатита С (см. табл. 16-13) .К факторам риска развития ос­трого гепатита С в США относят инъекции лекар­ственных препаратов, трансфузии в анамнезе, работу в сфере здравоохранения, половые и внутрисемейные контакты и плохое социально-эконо­мическое положение (рис. 16-32)[З]. В ранних ис­следованиях с использованием тестов первого поколения получены завышенные показатели вы­явления анти-НСV-антител у доноров. При исполь­зовании дополнительных тестов установлено, что в Великобритании и Скандинавии инфицировано лишь 0,01-0,1%доноров, а в США -только 0,3%. В Египте отмечается наибольшая частота вирусо­носительства среди доноров [I].Анти-НСV-антитела были обнаружены у 12%детей сельских на­чальных школ, 22,1%новобранцев и 16,4%детей с гепатоспленомегалией [I].

Введение в лабораторную практику тестов вто­рого поколения на анти-НСV привело к значи­тельному снижению частоты посттрансфузионных гепатитов. В Испании этот показатель снизился с 9,6до 1,9% .В Японии количество заболеваю­щих посттрансфузионным гепатитом уменьшилось на 73% .В США применение для скрининга НСV-инфицированных доноров косвенных маркё­ров (анти-НВс-антитела и активность АлАТ) сни­зило заболеваемость посттрансфузионными гепатитами на 73% .Эти маркёры в настоящее время, когда для скрининга существуют тесты на анти-HCV-антитела, определяют редко. Их ценность окончательно ещё не установлена .

Рис. 16-32. Факторы риска развития острого гепатита С в США (1990-1993): половые или бытовые контакты, работа в медицинских учреждениях, частые контакты с кровью и инъекционная наркомания. К другим факторам высокого риска относятся низкий социально-экономический статус и частая смена полового партнера. (По данным Центров по контролю и профилактике болезней .)

Трансфузии компонентов крови

У лиц, которым проводятся многократные ге­мотрансфузии, риск заражения особенно высок. У больных талассемией из-за частых гемотрансфу­зий в 10-50%случаев выявляют анти-HCV .

Приблизительно до 1964г. концентраты факто­ров свёртывания были зараженыHCV .В ре­зультате почти 100%больных гемофилией, кото­рым переливали нестерилизованные большие пулы факторов свёртывания, оказались HCV-положитель­ными .Внедрение в практику обработки паром препаратов коагуляционных факторов привело к снижению вероятности этого пути инфицирования.

Описан гепатит С у больных с первичной гипогаммаглобулинемией после введения им заражён­ного иммуноглобулина .

Инфузии заражённого анти-резус IgDпривели к большим вспышкам гепатита С в Ирландии и Германии .В настоящее время рассматриваются иски пострадавших о материальной компенсации.

Парентеральное заражение

Вероятность заражения гепатитом С после уко­ла инфицированной HCVиглой составляет 3-10% .

К группе риска инфицирования HCVотносятся стоматологи; заражение, вероятно, происходит в результате контакта с кровью и слюной больных. Так, в Нью-Йорке анти-НСV-антитела были об­наружены у 8 (1,75%)из 456стоматологов, в то время как из 723обследованных контрольной груп­пы -лишь у 1 (0,14%).Особенно высок риск за­ражения у челюстно-лицевых хирургов .Ин­фицированный хирург может передать HCVсво­им больным .

В центрах гемодиализа больные заболевают ге­патитом С не только вследствие гемотрансфузий, но и из-за нарушения правил асептики при прове­дении гемодиализа .У этой категории боль­ных риск заражения с годами увеличивается.

В США 40%больных с острым гепатитом С со­ставляют инъекционные наркоманы, использую­щие общие иглы и шприцы. Инъекция могла быть выполнена много лет назад и уже забыта больным.У 28%наркоманов, живущих в городах, через2года после инъекций обнаруживаются анти-НСV-антитела .

Роль половых и внутрисемейных контактов в распространении инфекции

Роль половых и внутрисемейных контактов в распространении гепатита С считается незначи­тельной, хотя этот вопрос ещё обсуждается . Исследования, на которых основывается такое мнение, проводились у небольшого числа больных и были неконтролированными. В них определя­лись анти-НСV, а не НСV-РНК. По данным боль­шинства популяционных исследований, анти-HCV-антитела не обнаруживались до 16-летнего возраста, что позволяет предполагать важную роль передачи инфекции половым путём .Имеются географические различия в частоте заражения по­ловым путём. Тем не менее при обследовании боль­ных гемофилией, имеющих анти-HCV, выявлена инфицированностьHCVу тех, кто часто менял полового партнёра . Однако, по данным иссле­дования, проведённого в Испании,HCVбыл вы­явлен лишь у 6%инъекционных наркоманов с гетеросексуальными контактами .

Исследование образцов сывороток 94супругов женщин, заражённыхHCVпри переливании ин­фицированного иммуноглобулина, не выявилоHCV-РНК ни в одном случае .Лишь у 3из 231 ребёнка, которые принадлежали этим парам, были найдены серологические маркёрыHCV.

Трудно дать медицинские рекомендации супру­гам, один из которых является HCV-положительным. Лицам с постоянным половым партнёром не следует его менять. При частой смене партнёра не­обходимо использовать презервативы. Распростра­нённостьHCVсреди гомосексуалистов составляет3%,среди проституток - 6%,а среди лиц с гетеросексуальными контактами, посещающих венероло­гические клиники, - 4%.Внутрисемейное распрос­транение происходит редко, однако, если это случа­ется, у всех заражённых членов семьи выявляется один и тот же штамм вируса .

Вертикальная передача наблюдается редко. Её вероятность повышается при наличии в сыворот­ке матери HCV-PHK .Риск трансмиссии гепа­тита С увеличивается при сопутствующей ВИЧ-инфекции у матери .Заражение плода более вероятно, если мать заболевает острым гепатитом С в последнем триместре беременности.HCVне пе­редаётся через материнское молоко .У детей, рождённых от анти-HCV-положительных матерей, обычно в течение 6мес выявляются циркулирую­щие антитела, что, вероятно, является следствием пассивной передачи, однако HCV-PHKпри этом отсутствует .

Гепатит С при невыявленных факторах риска

Что могло быть причиной заболевания у милли­онов носителей вируса без факторов риска? Внут­рисемейное распространение инфекции возмож­но, однако наблюдается редко. Заражение может произойти при общем пользовании лезвиями для бритья, зубными щётками или нестерильными шприцами и иглами. К другим возможным при­чинам относятся инъекции наркотиков в анамне­зе, а также лечение нетрадиционными методами, например акупунктурой, и порез кожи ножом .

Гепатит С -значительно менее заразное забо­левание, чем гепатит В. Для заражения гепатитом С требуется перенос большого количества вирус­ных частиц.

Острый гепатит С

Инкубационный период заболевания составля­ет от 5до 12нед. Только у 25%заражённых разви­вается желтуха; течение болезни может быть пол­ностью бессимптомным. У ВИЧ-инфицированных больных заболевание может быстро прогрессиро­вать .

Частота фульминантного гепатита при HCV-ин­фекцииразлична. В западных странах фульминан­тный гепатит ни А ни В не является также гепати­том С .Однако в Лос-Анджелесе у 9из 15 больных с острым фульминантным гепатитом обна­руживалась HCV-PHK .В Японии и на ТайванеHCV-инфекциябыла выявлена приблизительно у50%больных с фульминантным гепатитом .

Заболевание может осложняться апластической анемией , агранулоцитозом и периферической нейропатией.

Активность сывороточных трансаминаз нарас­тает умеренно, превышая в 15раз верхнюю гра­ницу нормы. HCV-PHKможет обнаруживаться в сыворотке через 1-2нед после инфицирова­ния .Активность трансаминаз возрастает че­рез 7-8нед. При полном выздоровлении HCV-PHKв сыворотке не выявляется, но антитела пер­систируют в течение нескольких месяцев.

Через 1год у большинства больных с посттранс­фузионным гепатитом сохраняется повышенная активность трансаминаз. У большей части этих больных развивается хронический гепатит, а у 20% отмечается прогрессирование заболевания до цир­роза. Заболевание развивается незаметно и прояв­ляется волнообразными колебаниями активности трансаминаз (см. главу 17).

HCV-инфекциячасто сопровождается развити­ем ГЦК (см. главу 17).

Сочетание с другими заболеваниями

HCVоказывает подавляющее действие наHBVиHDV .Тем не менее у больных с двойной или тройной вирусной инфекцией (HCVв сочета­нии с HBVи HDV)заболевание имеет более тяжё­лое прогрессирующее течение и резистентно к ле­чению ИФН .

У больных гемофилией, инфицированных ВИЧ, отмечается более высокий уровень HCV-PHK , однако этот показатель, по-видимому, не влияет на выживаемость .Алкогольная болезнь печени спо­собствует повышению уровня HCV-PHKв сыворот­ке и снижает эффективность лечения ИФН .

Профилактика

Исследование донорской крови на анти-HCV-антитела, а также ограничение использования общих шприцев и игл привели к снижению заболеваемо­сти посттрансфузионным гепатитом (например, в Египте при лечении шистосомоза препаратами сурьмы). Получить вакцину трудно из-за очень ма­лых количеств вируса в крови. Разработка вакци­ны против HCVнаходится на начальном этапе. Ос­новными препятствиями являются гетерогенность вируса и отсутствие доказательств выработки ней­трализующих антител в ответ на её введение. Ис­пользование высококонсервативной некодирующей нуклеотидной последовательности на 5"-конце ге­нома целесообразно для проведения ПЦР, но не для конструирования вакцины. Необходимо найти кри­тический участок с консервативной последователь­ностью, который кодировал бы антиген, способный стимулировать полноценный иммунный ответ. Раз­работка систем для культивированияHCVinvitroоблегчит исследования по получению антител, ко­торые перекрестно нейтрализуют различные вирус ные изоляты. Вакцины, полученные из оболочки вируса, при испытании на шимпанзе не обеспечи­вали иммунитета к гетерологичной или гомоло­гичной HCV-инфекции .Возможно, больные с множественными эпизодами HCV-инфекции,как и шимпанзе, не реагируют на такую вакцинацию.

Недостаток другого исследования по разработ­ке вакцины в экспериментах на шимпанзе зак­лючался в использовании больших доз рекомби­нантного вирусного белка, что на практике труд­ноосуществимо .Кроме того, проводилась попытка введения небольших количеств вируса во время ожидаемого пикового уровня антител. Длительность гуморального ответа остаётся не­определённой.

Анти- HCV -положительные доноры крови

Тактика в отношении анти-HCV-положительных доноров не разработана, так как трудно предска­зать течение болезни у каждого из них. Алгоритм действий основан на подтверждении наличия анти-HCV-антителтестами второго поколения, обнару­жении в сывороткеHCV-PHKи биопсии печени в тех случаях, когда это необходимо (рис. 16-33) . У большинства анти-HCV-положительных доноров в сыворотке крови обнаруживают HCV-PHK,и они могут быть источником зараженияHCVнезависи­мо от повышения активности трансаминаз . Большинство доноров крови с анти-HCV-антителами страдают хроническим гепатитом С с нормальной или повышенной активностью АлАТ. У доноров с нормальной активностью АлАТ и отсут­ствием HCV-PHKв сыворотке гистологические из­менения в печени обычно отсутствуют либо они минимальны, что, по-видимому, свидетельствует о наступившем выздоровлении .

Рис. 16-33.Алгоритм дальнейшего обследования больных при обнаружении анти-HCV-антител методом ИФА |21].

Гепатит C

Гепатит C (вирусный гепатит C, ВГС, Hepatitis С ) - антропонозная инфекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая лёгким или субклиническим течением острого периода болезни, частым формированием хронического гепатита C, возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Коды по МКБ -10

В17.1. Острый гепатит C.

В18.2. Хронический гепатит C.

Этиология

Возбудитель - вирус гепатита C (HCV). Относят к семейству Flaviviridae , имеет липидную оболочку, сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, нуклеокапсид содержит однонитевую линейную РНК. Геном содержит около 9600 нуклеотидов. В геноме HCV выделяют две области, одна из которых (локус со re , Е1 и Е2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локус NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А и NS5В) - неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Изучение

функциональной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома HCV и участвующих в репликации вируса, имеет исключительную важность для создания новых ЛС, которые могли бы блокировать репликацию вируса.

Установлено, что HCV циркулирует в организме человека в виде смеси мутантных штаммов, генетически отличаемых друг от друга и получивших название «квазивидов». Особенность строения генома HCV - его высокая мутационная изменчивость, способность постоянно изменять свою антигенную структуру, что позволяет вирусу избегать иммунной элиминации и длительно персистировать в организме человека. Согласно наиболее распространённой классификации, выделяют шесть генотипов и свыше ста субтипов HCV. В различных регионах Земли циркулируют разные генотипы вируса. Так, в России распространены преимущественно генотипы 1в и 3а. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет предсказать эффективность лечения и во многих случаях определяет его длительность. Пациенты, инфицированные генотипами 1 и 4, хуже отвечают на противо-

вирусную терапию. В качестве экспериментальной модели для изучения ВГC могут выступать только шимпанзе.

Эпидемиология

ВГC - антропоноз; единственный источник (резервуар) возбудителя инфекции - человек, больной острым или хроническим гепатитом. ВГC относят к инфекциям с контактным (кровоконтактным) механизмом передачи возбудителя, реализация которого происходит естественным (вертикальным - при передаче вируса от матери к ребёнку, контактным - при использовании предметов быта и при половых контактах) и искусственным (артифициальным) путями.

Искусственный путь заражения может быть реализован посредством гемотрансфузий инфицированной крови или её препаратов и любых парентеральных манипуляций (медицинского и не медицинского характера), сопровождаемых нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, если манипуляции проводились инструментами, контаминированными кровью, содержащей HCV.

Естественные пути заражения ВГС реализуются реже, чем при ВГВ, что связано, вероятно, с более низкой концентрацией HCV в биологических субстратах. Риск заражения ребёнка серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявлении РНК HCV в крови беременной, до 10%, если женщина практикует внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируют коинфекцию HCV и ВИЧ. Инфицированным матерям не противопоказано кормление грудью, однако при наличии трещин на сосках, по мнению некоторых исследователей, от кормления грудью следует воздержаться. От ребёнка к ребёнку инфекция передается редко, поэтому посещение ребёнком школы и его общение с другими детьми, включая занятия контактными видами спорта, не ограничива- ются. Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей зубной щеткой, бритвой, маникюрными принадлежностями и др.). Заражение постоянных половых партнёров-носителей HCV редко происходит половым путём. Поэтому, рекомендуя носителям HCV ставить в известность об инфекции своих половых партнёров, следует подчеркнуть, что риск передачи при половом контакте настолько мал, что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. При большом числе половых партнёров

вероятность заражения возрастает. Особая опасность в распространении HCV - внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил безопасной инъекционной практики.

У большинства вновь регистрируемых больных ОГС (70–85%) есть указания на внутривенное использование наркотических средств. Подъём заболеваемости ВГС в России в 90-х годах обусловлен ростом наркомании. По данным экспертов, в России насчитывается более 3 млн лиц, потребляющих наркотические и психотропные вещества, среди них в последние годы число анти-HCV позитивных возросло в 3–4 раза, поэтому данная категория лиц представляет особую опасность как источник ВГC. Группой риска также выступают пациенты, которым проводят гемодиализ, больные с онкологической и гематологической патологией и другие, получающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские работники, имеющие контакт с кровью, и доноры. Возможно также заражение HCV при переливании препаратов инфицированной крови, хотя в

последние годы в связи с обязательным определением анти-HCV у доноровтчисло заражённых после гемотрансфузий лиц резко сократилось и составляет 1–2% всех случаев заражения. Однако даже использование высокочувствительного метода ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи этой инфекции, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрён метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах мира проводят тестирование донорской крови на присутствие РНК HCV методом ПЦР. Возбудитель может передаваться не только при проведении парентеральных медицинских манипуляций (инъекции, стома-

тологические и гинекологические манипуляции, гастро-, колоноскопия и др.), но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при проведении пирсинга, маникюра, педикюра и т.д. в случае использования загрязнённых инфицированной кровью инструментов.

Естественная восприимчивость людей к HCV высока. Вероятность заражения в большой степени определяет инфицирующая доза. Выявляемые в организмет инфицированного человека антитела не обладают протективными свойствами, и их обнаружение не свидетельствует о формировании иммунитета (показана возможность повторного инфицирования HCV как иным, так и гомологичным штаммом).

HCV в мире инфицировано около 3% популяции (170 млн человек), примерно у 80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита. Хроническая HCV-инфекция - одна из основных причин цирроза печени и наиболее частое показание для ортотопической трансплантации печени.

Анализ заболеваемости ОГC в нашей стране показывает, что в 2000 г. по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации) заболеваемость увеличилась почти в 7 раз: с 3,2 до 20,7 на 100 тыс. населения. С 2001 г. Заболеваемость ОГC стала снижаться, и в 2006 г. этот показатель составил 4,5 на 100 тыс. населения. Необходимо учитывать, что данные официальной регистрации, вероятно,не полные, так как невозможно учесть те случаи острых вирусных гепатитов, которые протекают без желтухи (при ОГC доля таких больных составляет около 80%). Основную группу заболевших составляют лица в возрасте 20–29 лет и подростки. В России на смену резкому подъёму заболеваемости острыми вирусными гепатитами, наблюдавшемуся в 1996–1999 гг., пришла эпидемия хронических вирусных гепатитов. В структуре хронических поражений печени доля ВГC

достигает более 40%.

меры профилактики

Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома HCV создаёт серьёзные трудности для создания вакцины.

Неспецифическая профилактика ВГC, как и других парентеральных гепатитов,включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информированности населения о путях передачи возбудителя ВГC и мерах профилактики заражения этим вирусом.

После госпитализации больного проводят заключительную дезинфекцию.

Контактных обследуют лабораторно с целью выявления инфицированных лиц.

Патогенез

Патогенез ВГC изучен недостаточно.

После инфицирования HCV гематогенно попадает в гепатоциты, где преимущественно и происходит его репликация. Поражение клеток печени обусловлено прямым цитопатическим действием компонентов вируса или вирусспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита и иммунологически опосредованным (в том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены HCV. Течение и исход инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция), определяет прежде всего эффективность иммунного ответа макроорганизма. При острой фазе инфекции уровень РНК HCV достигает высоких концентраций в сыворотке крови в течение первой недели после инфицирования. При ОГС (как у людей, так и в эксперименте) специфический клеточный иммунный ответ запаздывает как минимум на один месяц, гуморальный - на два месяца, вирус «опережает» адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи (следствие Т-клеточного повреждения печени) редко наблюдают при ОГC. Примерно через 8–12 нед после инфицирования, когда возникает максимальное увеличение уровня АЛТ в крови, происходит снижение титра РНК HCV. Антитела к HCV определяются несколько позже и могут вообще отсутствовать, а их появление не означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГC с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2–3 порядка ниже, чем в острой фазе инфекции. Только небольшая часть больных (около 20%) выздоравливает, РНК HCV перестает определяться при использовании стандартных диагностических тестов. Исчезновение вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из крови, поскольку возврат вирусемии обнаруживают у некоторых пациентов и подопытных шимпанзе даже через 4–5 мес после того, как РНК HCV перестала определяться в крови. До сих пор неизвестно, исчезает ли вирус из организма окончательно. Почти у всех спонтанно выздоровевших от

ОГC пациентов можно наблюдать сильный поликлональный специфичный ответ Т-клеток, что убедительно доказывает зависимость между длительностью и силой специфического клеточного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни.

Напротив, клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, узкофокусный и/или непродолжительный. Факторы вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать HCV-инфекцию, изучены недостаточно. Известен феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома HCV, результатом чего является способность вируса к длительной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека.

При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепечёночных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями иммунокомпетентных клеток, которые реализуются либо иммуноклеточными (гранулёматоз, лимфомакрофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной локализации).

Морфологические изменения в печени при ВГC неспецифичны. Наблюдают преимущественно лимфоидную инфильтрацию портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, ступенчатые некрозы, стеатоз, повреждение мелких жёлчных протоков, фиброз печени, которые встречают в различной комбинации и которые определяют степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдают жировую дистрофию, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а, по сравнению с генотипом 1. ХГC даже с невысокой степенью гистологической активности может сопровождать развитие фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто выявляют и перивенулярный фиброз. Тяжёлый фиброз ведёт к развитию цирроза (диффузный фиброз с образованием ложных долек), на фоне которого возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 15–20% больных с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время помимо морфологического описания полученных биоптатов разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение ИГА - активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза (индекса фиброза). На основании этих показателей определяют прогноз заболевания, стратегию и тактику противовирусной терапии.

Клиническая картина

Инфицирование HCV приводит к развитию ОГC, в 80% случаев протекающего в безжелтушной форме без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания диагностируют редко. Инкубационный период при ОГC колеблется от 2 до 26 нед (в среднем 6–8 нед).

Классификация

• По наличию желтухи в острой фазе болезни:

G Желтушный.

G Безжелтушный.

• По длительности течения.

G Острое (до 3 мес).

G Затяжное (более 3 мес).

G Хроническое (более 6 мес).

• По тяжести.

G Среднетяжёлая.

G Тяжёлая.

G Фульминантная.

• Осложнения.

G Печёночная кома.

• Исходы.

G Выздоровление.

G Цирроз печени.

G Гепатоцеллюлярная карцинома.

Основные симптомы и динамика их развития

Клинические симптомы ОГC не имеют nпринципиальных отличий от таковых при других парентеральных гепатитах. Длительность преджелтушного периода составляет от нескольких дней до 2 нед, может отсутствовать у 20% больных.

В преджелтушном периоде чаще всего преобладает астеновегетативный синдром, выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Часто возникают диспепсические расстройства: снижение аппетита, дискомфорт в правом подреберье, тошнота и рвота. Существенно реже бывает артралгический синдром, возможен кожный зуд. Желтушный период протекает значительно легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущие симптомы острого периода - слабость, снижение аппетита и чувство дискомфорта в животе. Тошноту и зуд встречают у трети больных, головокружение и головную боль - у каждого пятого, рвоту - у каждого десятого больного. Практически у всех больных увеличена печень, у 20% - селезёнка. Для ОГC характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других парентеральных гепатитах: повышение уровня билирубина (при безжелтушной форме количество билирубина соответствует нормальным показателям), значительное повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз). Нередко отмечают волнообразный характер гиперферментемии, что не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к тридцатому дню после появления желтухи. Другие биохимические показатели (осадочные пробы, уровень общего белка и белковых фракций, протромбина, холестерина, ЩФ) - обычно в пределах нормальных значений. Иногда

регистрируют увеличение содержания ГГТ. В гемограмме тенденция к лейкопении, в моче обнаруживают жёлчные пигменты.

ОГC протекает преимущественно в среднетяжёлой форме, у 30% больных - в лёгкой. Возможно тяжёлое течение болезни (редко), а фульминантный ОГC, приводящий к летальному исходу, встречают очень редко. При естественном течении ВГC 20–25% больных ОГC спонтанно выздоравливают, у остальных 75–80% происходит развитие ХГC. Окончательные критерии выздоровления после перенесённого ОГC не разработаны, однако о спонтанном выздоровлении можно говорить в том случае, если у пациента, не получавшего специфическую противовирусную терапию, на фоне хорошего самочувствия и нормальных размеров печени и селезёнки определяют нормальные биохимические показатели крови, а в сыворотке крови не обнаруживают РНК HCV не менее чем в течение двух лет после ОГC. Факторы, связанные со спонтанной элиминацией вируса: молодой возраст, женский пол и определённое сочетание генов главного комплекса гистосовместимости.

У 70–80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита, который выступает наиболее распространённой

патологией среди хронических вирусных поражений печени. Формирование ХГC может сопровождать нормализация клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом, однако, в последующем вновь появляется гиперферментемия и РНК HCV в сыворотке крови. Большинство больных с биохимическими признаками ХГC (70%) имеет благоприятное течение (слабовыраженную или умеренную воспалительную активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз).

Отдалённый исход у этой группы пациентов пока неизвестен. У 30% больных ХГC болезнь имеет прогрессирующее течение, у части из них (12,5% - за 20 лет, 20–30% - за 30 лет) происходит формирование цирроза печени, который может быть причиной смерти. Декомпенсированный цирроз печени ассоциируется с повышенной смертностью и является показанием к трансплантации печени. У 70% больных причина смерти - гепатоцеллюлярная карцинома, печёночно-клеточная недостаточность и кровотечение. Для больных ХГC риск развития гепатоцеллюлярной карциномы через 20 лет после инфицирования составляет 1–5%. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год, 5-летняя выживаемость больных с этой формой рака составляет менее 5%. Независимые факторы риска прогрессирования фиброза: мужской пол, возраст на момент инфицирования (прогрессирование происходит быстрее у пациентов, заражённых в возрасте старше 40 лет), инфицирование дру-

гими вирусами (HBV, ВИЧ), ежедневное употребление более 40 г чистого этанола. Ещё один неблагоприятный фактор - избыточный вес, вызывающий развитие стеатоза печени, который, в свою очередь, способствует более быстрому формиро- ванию фиброза. Вероятность прогрессирования болезни не имеет связи с генотипом HCV или вирусной нагрузкой.

Особенность ХГC - латентное или малосимптомное течение в продолжение многих лет, обычно без желтухи. Повышение активности АЛТ и АСТ, выявление анти-HCV и РНК HCV в сыворотке крови в течение не менее 6 мес - основные признаки ХГC. Чаще всего эту категорию больных обнаруживают случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, при прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени и при появлении признаков его декомпенсации.

Хроническую HCV-инфекцию может сопровождать нормальная активность АЛТ при повторных исследованиях в течение 6–12 мес, несмотря на продолжающуюся репликацию РНК HCV. Доля таких пациентов среди всех больных с хронической инфекцией составляет 20–40%. У части из этой категории больных (15–20%) при проведении биопсии печени можно выявить серьёзные фиброзные изменения.

Пункционная биопсия печени - важный диагностический метод, позволяющий выявить пациентов с прогрессирующим серьёзным поражением печени, нуждающихся в безотлагательной противовирусной терапии. Скорость прогрессирования фиброза печени у больных с нормальной активностью АЛТ, по-видимому, ниже, чем у пациентов с повышением её активности.

Внепечёночные проявления ВГC встречают, по данным разных авторов, у 30–75% больных. Они могут выходить на первый план в течении болезни и

определять прогноз заболевания. Течение ХГC могут сопровождать такие иммуноопосредованные внепечёночные проявления, как смешанная криоглобулинемия, красный плоский лишай, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Установлена роль HCV в развитии В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбоцитопении, поражения эндокринных (тиреоидит) и экзокринных желёз (прежде всего, вовлечение в патологический процесс слюнных и слёзных желёз, в том числе в рамках синдрома Шёгрена), глаз, кожи, мышц, суставов, нервной системы и др.

Диагностика

Клинические симптомы при ОГC у значительной части больных слабо выражены, поэтому диагностика ОГC основана на комплексной оценке данных эпидемиологического анамнеза в сроки, соответствующие инкубационному периоду, желтухи, увеличения показателей билирубина, повышения уровня АЛТ более чем в 10 раз, наличия впервые выявленных маркёров ВГC (анти-HCV, РНК HCV) при исключении гепатитов другой природы. Учитывая, что у большинства больных ОГC отсутствуют клинические признаки острого гепатита, а имеющиеся серологические и биохимические проявления не всегда позволяют отличить острый гепатит от обострения хронического, диагноз ОГC устанавливают в тех случаях, когда наряду с характерными клинико-эпидемиологическими и биохимическими данными при первичном исследовании сыворотки крови отсутствуют антитела к HCV, которые появляются спустя 4–6 и более недель от начала болезни. Для диагностики ОГC можно прибегнуть к выявлению вирусной РНК методом ПЦР, так как её можно обнаружить уже в первые 1–2 нед заболевания, в то время как антитела появляются только через несколько недель. Использование

тест-систем третьего поколения, значительно более чувствительных и специфичных, позволяет выявить анти-HCV в сыворотке крови уже через 7–10 дней от начала желтухи. Анти-HCV можно обнаружить как при ОГC, так и при ХГC.

При этом анти-HCV антител IgM одинаково часто обнаруживают у больных как острым, так и ХГС. Таким образом, обнаружение анти-HCV IgM не может быть использовано как маркёр острой фазы ВГC. Кроме того, анти-HCV могут изолированно циркулировать в крови пациентов, которые выздоровели после ОГC или находятся в фазе ремиссии после элиминации РНК HCV в результате противовирусной терапии. Современные тест-системы позволяют повысить выявляемость анти-HCV у 98–100% иммунокомпетентных инфицированных лиц, в то время как у иммунокомпроментированных пациентов частота выявления анти-HCV значительно ниже. Необходимо помнить о возможности ложноположительных

результатов при проведении реакции на анти-HCV, которые могут составлять 20% и более (у онкологических больных, при аутоиммунных заболеваниях и иммунодефицитах и др.).

Для подтверждения ХГC используют эпидемиологические и клинические данные, динамическое определение биохимических показателей, наличие в сыворотке крови анти-HCV и РНК HCV. Однако золотой стандарт диагностики ХГС - пункционная биопсия печени, которая показана пациентам, имеющим диагностические критерии хронического гепатита. Цели проведения пункционной биопсии печени - установление степени активности некротических и воспалительных изменений в ткани печени (определение ИГА), уточнение степени выраженности и распространённости фиброза - стадии болезни (определение индекса фиброза), а также оценка эффективности лечения. На основании результатов гистологического исследования ткани печени определяют тактику ведения больного, показания к проведению противовирусной терапии и прогноз заболевания.

Стандарт диагностики

• Стандарт диагностики ОГС.

– клинический анализ крови;

– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, протромбиновый индекс;

– иммунологическое исследование: анти-HCV, HBSAg, анти-HBC IgM, анти- ВИЧ;

– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), анти-дельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки;

– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ, амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин;

– кислотно-основное состояние крови;

– коагулограмма.

G Инструментальные исследования:

– рентгенография органов грудной клетки.

• Стандарт диагностики ХГC.

G Обязательные лабораторные исследования:

– клинический анализ крови;

– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба;

– иммунологическое исследование: Анти-HCV; HBSAg;

– клинический анализ мочи и жёлчные пигменты (билирубин).

G Дополнительные лабораторные исследования:

– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ,

амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин, железо, гормоны щитовидной железы;

– коагулограмма;

– определение группы крови, резус-фактора;

– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), анти- дельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки, анти-

HBC IgM; анти-дельта IgM; HBEAg; анти-HBE; ДНК HBV (качественный анализ), аутоантитела, анти-ВИЧ, α-фетопротеин;

– кал на скрытую кровь.__ G Инструментальная диагностика(дополнительная):

– УЗИ органов брюшной полости;

– рентгенография органов грудной клетки;

– чреcкожная пункционная биопсия печени;

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с другими вирусными гепатитами (табл. 18-9). При постановке диагноза учитывают, прежде всего, свойственное ОГC относительно лёгкое течение болезни со значительно меньшей степенью выраженности синдрома интоксикации, с быстрой нормализацией биохимических показателей. Большое значение при проведении дифференциальной диагностики имеет динамика маркёров вирусных гепатитов.

Пример формулировки диагноза

В17.1. Острый гепатит C, желтушный вариант, среднетяжёлая форма (РНК HCV+, анти-HCV+).

В18.2. Хронический гепатит C, репликативная фаза (РНК HCV + 3а генотип), умеренно выраженная активность (ИГА 10 баллов), слабый фиброз (индекс фиброза 1 балл).

Госпитализация показана при остром вирусном гепатите и подозрении на вирусный гепатит.

Режим. Диета

Режим полупостельный при лёгком и среднетяжёлом ОГC. При тяжёлом течении ОГC строгий постельный режим. При ХГC - соблюдение режима труда и отдыха, не рекомендованы работа в ночную смену и на производствах, связанных с токсическими продуктами, командировки, поднятие тяжестей и др.

Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), стол № 5.

Медикаментозная терапия

В качестве этиотропного средства при лечении ОГC применяют стандартный интерферон альфа-2. Увеличить количество выздоровевших (до 80–90%) от ОГC удаётся при использовании следующих схем лечения:

G интерферон альфа-2 по 5 млн МЕ внутримышечно ежедневно в течение 4 нед, затем по 5 млн МЕ внутримышечно трижды в неделю в течение 20 нед;

G интерферон альфа-2 по 10 млн МЕ внутримышечно ежедневно до нормализации уровня трансаминаз (что происходит обычно на 3–6-й неделе от начала применения препарата).

Эффективна монотерапия пегилированным интерфероном альфа-2 в течение 24 нед.

Комплекс лечебных мероприятий при ХГC включает проведение базисной и этиотропной (противовирусной) терапии. Базисная терапия предполагает соблюдение диеты (стол № 5), курсовое применение средств, нормализующих деятельность ЖКТ, влияющих на функциональную активность гепатоцитов (панкреатические энзимы, гепатопротекторы, жёлчегонные, средства для восстановления микрофлоры кишечника и др.). Следует также ограничивать физическую нагрузку, оказывать пациентам психоэмоциональную и социальную поддержку, лечить сопутствующие заболевания. Цель проведения этиотропной терапии ХГC - подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и прекращение инфекционного процесса. Это является основой замедления прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждения формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышения качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

В настоящее время наилучший вариант проведения противовирусной терапии

ХГC - комбинированное применение пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина в течение 6–12 мес (в зависимости от генотипа вируса, вызвавшего заболевание). Стандарт лечения ХГC - стандартный интерферон альфа-2, комбинация стандартного интерферона альфа-2 и рибавирина, а также комбинация пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина. Стандартный интерферон альфа-2 назначают в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно, пегилированный интерферон альфа-2a назначают в дозе 180 мкг, пегилированный интерферон альфа-2b - из расчёта 1,5 мкг/кг - 1 раз в неделю под кожу в течение 48 нед при генотипе 1 и 4, в течение 24 нед при других генотипах.

Рибавирин принимают ежедневно в дозе 800–1200 мг в два приёма в зависимости от генотипа HCV и массы тела.

Принципиально важны установление показаний для этиотропной терапии хронического генотипа C и выбор адекватной программы её проведения. В каждом случае необходим тщательный дифференцированный подход при определении группы лиц, подлежащих лечению. Согласно рекомендациям согласительных конференций, проведённых в 2002 г., противовирусное лечение проводят только взрослым пациентам с ХГC, при наличии РНК HCV в сыворотке крови и при наличии гистологических признаков поражения печени.

Лечение можно не назначать пациентам с ХГC лёгкой степени тяжести, у которых вероятность прогрессирования заболевания при отсутствии отягощающих факторов (ожирения, чрезмерного употребления алкоголя, коинфицирования ВИЧ) низка. В этих ситуациях возможно динамическое наблюдение за течением болезни.

Лечение назначают пациентам с хроническим гепатитом на стадии F2 или F3 по системе METAVIR , вне зависимости от степени активности некротического воспаления печени, а также пациентам с циррозом печени (с целью получения вирусологического ответа, стабилизации процесса в печени, предотвращения гепатоцеллюлярной карциномы). После первичного курса лечения при отсутствии вирусологического ответа, но при наличии биохимического ответа может быть назначена поддерживающая терапия интерфероном альфа-2 для замедления прогрессии заболевания. Предикторы ответа на лечение при ХГC - факторы хозяина и факторы вируса. Так, больные в возрасте менее 40 лет, пациенты с небольшой продолжительностью болезни и пациентки чаще отвечают на терапию интерфероном. Хуже поддаётся лечению болезнь у пациентов, злоупотребляющих алкоголем,

больных сахарным диабетом, стеатозом печени, ожирением. Поэтому модификация диеты перед началом лечения может улучшить её результаты. Частота ответа на лечение выше у больных со слабым фиброзом, чем при фиброзе 3–4-й стадии или при циррозе. Однако у половины больных с циррозом печени удаётся достичь вирусологического ответа (при генотипе 1 - у 37%, при не 1 - более чем у 70% больных), поэтому эта категория пациентов также должна получать противовирусную терапию, хотя тактика её проведения при необходимости должна подлежать коррекции. Частота успешного вирусологического ответа при лечении стандартным и пегилированным интерфероном альфа-2 в сочетании с рибавирином или без него зависит от генотипа HCV и вирусной нагрузки. Чаще всего на лечение отвечают больные с генотипами 2 и 3, у больных с генотипами 1 и 4

вероятность успешного вирусологического ответа существенно ниже. Пациенты с высокой вирусной нагрузкой (>850 тыс. МЕ/мл) хуже отвечают на лечение, чем пациенты с низкой вирусной нагрузкой. Большое значение в достижении эффекта при проведении противовирусного лечения имеет приверженность больного к лечению. Вероятность достижения эффекта выше, если больной получил полный курс лечения - более 80% дозы препаратов в течение более 80% от намеченного срока лечения.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев - вирусологического (исчезновение РНК HCV из

сыворотки крови), биохимического (нормализация уровня АЛТ) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза). Возможно несколько вариантов ответа на проведение противовирусного лечения. Если регистрируют нормализацию уровня АЛТ и АСТ и исчезновение РНК HCV в сыворотке крови сразу после окончания терапии, то говорят о полной ремиссии, о биохимическом и вирусологическом ответе в конце лечения.

Устойчивый биохимический и вирусологический ответ отмечают в том случае, если через 24 нед (6 мес) после прекращения курса лечения в сыворотке крови определяют нормальный уровень АЛТ и отсутствует РНК HCV. Рецидив болезни регистрируют тогда, когда повышается уровень АЛТ и АСТ и/или появляется РНК HCV в сыворотке крови после прекращения лечения. Отсутствие лечебного эффекта означает отсутствие нормализации уровня АЛТ и АСТ и/или сохранение РНК HCV в сыворотке крови на фоне проводимого лечения. Прогнозирование эффективности проводимой противовирусной терапии возможно путём оценки раннего вирусологического ответа. Наличие раннего вирусологического ответа предполагает отсутствие РНК HCV или снижение вирусной нагрузки более чем на 2×lg10 в сыворотке крови через 12 нед лечения.

При регистрации раннего вирусологического ответа вероятность эффективной противовирусной терапии высока, в то время как его отсутствие указывает на низкие шансы достижения успешного вирусологического ответа даже в том случае, если курс лечения пациента составит 48 нед. В настоящее время при прогнозировании эффективности противовирусной терапии ориентируются на быстрый вирусологический ответ - исчезновение РНК HCV через 4 нед после начала противовирусного лечения.

Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV. При генотипе 1, если через 12 нед от начала лечения отсутствует РНК HCV в сыворотке крови, то длительность лечения составляет 48 нед. В том случае если у больного с генотипом 1 вирусная нагрузка через 12 нед лечения снижается по крайней мере на 2×lg10 по сравнению с исходной, но РНК HCV продолжает определяться в крови, необходимо провести повторное исследование РНК HCV на 24-й нед лечения.

Если РНК HCV остаётся положительной через 24 нед, то лечение следует прекратить. Отсутствие раннего вирусологического ответа позволяет достаточно точно прогнозировать неэффективность дальнейшей терапии, в связи с чем лечение также следует прекратить. При 2-м или 3-м генотипе комбинированную терапию интерфероном с рибавирином проводят в течение 24 недель без определения вирусной нагрузки. При 4-м генотипе, как и при 1-м, рекомендуют комбинированное лечение в течение 48 нед. Во время лечения препаратами интерферонового ряда и рибавирином возможны нежелательные явления. Обязательное условие терапии рибавирином - применение контрацепции обоими партнерами в течение всего периода лечения (рекомендуют также избегать наступления беременности ещё в течение 6 мес после окончания курса лечения). Побочные эффекты интерферона и рибавирина иногда вынуждают снижать их дозы (временно или постоянно) или отменять препараты. Во время лечения следует вести

наблюдение за пациентами, осуществлять биохимический контроль (каждые две недели в начале лечения, затем ежемесячно), вирусологический контроль (при генотипе 1 - через 12 нед от начала терапии, при генотипе 2 или 3 - на момент окончания лечения). В некоторых случаях в конце курса лечения проводят повторную пункционную биопсию печени для оценки гистологической картины.

Исследуют гемограмму, один раз в четыре месяца - концентрацию креатинина и мочевой кислоты, ТТГ, АНФ.

Благодаря наличию общих путей передачи вирусов ХГC часто сопровождается инфицированием HBV и/или ВИЧ. Коинфекция повышает риск развития цирроза печени, терминальной печёночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, а также смертности больных по сравнению с таковой у больных с моноинфекцией HCV. Предварительные данные свидетельствуют о том, что комбинация пегилированного интерферона и рибавирина позволяет добиться вирусологического и/или гистологического ответа у ВИЧ-инфицированных больных

ХГС. При назначении противовирусной терапии больным с хроническим вирусным гепатитом при микст-инфекции выбор схемы лечения определяет наличие фазы репликации HBV и HСV.

Принципы проведения патогенетической и симптоматической терапии при ОГC такие же, как и при других вирусных гепатитах. На фоне физического покоя и диеты (стол № 5) проводят дезинтоксикационную терапию в виде обильного питья или внутривенных вливаний 5–10% раствора глюкозы, полиионных растворов и аскорбиновой кислоты. По индивидуальным показаниям применяют ингибиторы протеаз, спазмолитики, гемостатические средства, гипербарическую оксигенацию, гемосорбцию, плазмаферез, лазеротерапию.

Прогноз при ОГС существенно улучшился с внедрением противовирусной терапии, своевременное назначение которой позволяет добиться выздоровления у 80–90% больных. В том случае, когда диагностировать острую фазу инфекции не удалось и пациенты не получают противовирусную терапию, прогноз хуже - у 80% больных происходит формирование ХГC, у 15–20% больных с прогрессирующим течением заболевания возможно формирование цирроза печени в течение 20–30 лет. На фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год возникает первичная епатоцеллюлярная карцинома.

Диспансеризация

Особенность диспансеризации больных ВГС - длительность проведения.

Больных ВГC наблюдают пожизненно в связи с отсутствием надёжных критериев выздоровления с целью своевременного выявления признаков реактивации инфекции и коррекции тактики наблюдения и лечения.

Режим. Диета

Возвращение к трудовой деятельности, связанной с большим физическим напряжением или профессиональными вредностями, допустимо не ранее чем

через 3–6 мес после выписки. До этого возможно продолжение трудовой деятельности в режиме лёгкого труда.

После выписки из стационара следует остерегаться переохлаждения и избегать перегревания на солнце, не рекомендованы поездки на южные курорты на протяжении первых 3 мес. Также следует остерегаться приёма медикаментов, оказывающих побочное (токсическое) влияние на печень. После нормализации биохимических показателей крови на протяжении 6 мес запрещено участие в спортивных соревнованиях. Переболевших ОГВ освобождают от профилактических прививок на 6 мес. Занятия спортом ограничивают лишь комплексом лечебной гимнастики.

На протяжении 6 мес после выписки необходимо обращать особое внимание на питание, которое должно быть достаточно полноценным, при полном исключении вредных для печени веществ

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хронический вирусный гепатит c (B18.2)

Гастроэнтерология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «10» декабря 2015 года
Протокол № 19

Название протокола: Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Хронический гепатит С - заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, длительностью 6 и более месяцев. В 10 - 40% случаев хронический гепатит С прогрессирует до цирроза печени, а в 5% случаев - до гепатоцеллюлярной карциномы (чаще у пациентов с циррозом или выраженным фиброзом)

Код протокола:

Коды МКБ -10:
В18 Хронический вирусный гепатит
В18.2 Хронический вирусный гепатит С

Сокращения, используемые в протоколе
ANA - антинуклеарные антитела
AMA - антимитохондриальные антитела
anti-HBc - антитела к HBcAg
anti-HBe - антитела к HBeAg
anti-HBs - антитела к HBsAg
anti-HCV - антитела к вирусу гепатита C
anti-HDV - антитела к вирусу гепатита D
anti-HIV - антитела к ВИЧ
HBeAg - внутренний антиген вируса гепатита В
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В
HCV RNA - РНК ВГС
IgG - иммуноглобулины класса G
IQR - интерквартальный коэффициент
LBx - биопсия печени
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АРВТ - антиретровирусная терапия
АСТ - аспартатаминотрансфераза
АФП - альфа-фетопротеин
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия
ВГА - вирусный гепатит А
ВГВ - вирусный гепатит B
ВГЕ - вирусный гепатит Е
ВГН - верхняя граница нормы
ВГС - вирусный гепатит С
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВН
ВРВ - варикозно-расширенные вены
ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома
Д+ОПР - комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром
ИЛ28B - интерлейкин 28B
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ИФА - иммуноферментный анализ
ИХА - иммунохимический анализ
КТ - компьютерная томография
МНН - международное непатентованное название
МНО - международное нормализованное отношение
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
ОБП - органы брюшной полости
ОГС - острый гепатит С
ОЗТ - опиоидная заместительная терапия
ПВ - протромбиновое время
ПВТ - противовирусная терапия
ПегИФН - пегилированный интерферон
ПИ - протромбиновый индекс
ПИН - потребители инъекционных нароктиков
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РБВ - рибавирин
РВО - ранний вирусологический ответ
РНК - рибонуклеиновая кислота
СД - сахарный диабет
СМВ - симепревир
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТВ - тромбиновое время
ТП - трансплантация печени
ТТГ - тиреотропный гормон
УВО - устойчивый вирусологический ответ
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФПП - функциональные пробы печени
ХГ - хронический гепатит
ХГС - хронический гепатит С
ЦП - цирроз печени
ЩФ - щелочная фосфатаза
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ - электрокардиограмма

Дата разработки протокола : 2014 год.

Дата пересмотра протокола : 2015 год.

Пользователи протокола: гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, а также врачи смежных специальностей, осуществляющие ведение и лечение пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания.

Методология: Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (ВОЗ, EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения. Классификация рекомендаций, использованная в данном протоколе, представлена в Таблице 1.

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+)
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация:
Общепринятой классификации ХГС не существует.
При постановке диагноза необходимо указывать вирусологический статус (генотип и вирусную нагрузку), активность (биохимическую и/или гистологическую), а также стадию заболевания (по данным непрямой эластографии или морфологического исследования)

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии:
Главным критерием диагноза хронического гепатита С является наличие в крови HCV RNA свыше 6 месяцев.

Жалобы и анамнез:
Хронический гепатит С протекает бессимптомно или малосимптомно и может сопровождаться такими неспецифичными симптомами как:
· усталость;
· гриппоподобные симптомы;
· боль в суставах;
· зуд;
· нарушение сна и аппетита;
· тошнота;
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека).

Хронический гепатит С может быть ассоциирован с внепеченочными проявлениями, такими как:
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека);
· криоглобулинемия;
· В-клеточные лимфопролиферативные заболевания;
· поздняя кожная порфирия;
· васкулиты;
· красный плоский лишай;
· синдром Шегрена;
· гломерулонефрит;
· сахарный диабет 2 типа.
При сборе анамнеза следует учитывать указания на гемотрансфузии, трансплантацию органов и тканей, небезопасные инвазивные (немедицинские) манипуляции, принадлежность в группам риска (потребители наркотиков, лица с беспорядочными половыми связями, пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, пациенты с онкогематологическими заболеваниями, лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями, сексуальные партнеры лиц с ВГС, медицинские работники, дети, рожденные от HCV-инфицированных матерей, лица с измененными функциональными пробами печени). Лицам с указанными факторами риска необходим профилактический скрининг на наличие ВГС (anti-HCV)

Физикальное обследование:

При физикальном обследовании на начальной стадии ХГС патологии не выявляется, за исключением незначительной гепатомегалии. По мере прогрессирования заболевания может отмечаться увеличение и уплотнение печени. Спленомегалия и другие стигмы хронического заболевания печени могут проявляться на более поздних стадиях.
Вирусный гепатит С преимущественно протекает бессимптомно. При переходе хронического гепатита С в цирроз в 6,4% случаев отмечаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией:
· периферические отеки;
· асцит;
· желтуха;
· кровоподтеки и кровотечения;
· звездчатые гемангиомы (телеангиоэктазии);
· выпадение волос на коже груди и живота (у мужчин);
· гинекомастия;
· варикозное расширение вен пищевода и желудка;
· нарушение когнитивных функций, связанное с печеночной энцефалопатией.
В ряде случаев ВГС выявляется у пациентов с ГЦК, которая, как правило, протекает бессимптомно, кроме случаев запущенной стадии, когда опухоль достигает значительных размеров, вызывая ухудшение функции печени (желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия), боли в верхнем правом квадранте, астенизацию и потерю веса.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице 2.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице 2.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице 2.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице 2.

Инструментальные исследования

Радиологическое исследование
Радиологическое исследование печени (в первую очередь УЗИ) позволяет идентифицировать признаки стеатоза, выраженного фиброза и перехода в цирроз печени (закругление контуров печени, неравномерность поверхности и крупнозернистость паренхимы печени), признаки портальной гипертензии и тромбоза (увеличение диаметра, кавернозная трансформация, наличие тромбов воротной и селезеночной вен, асцит, спленомегалия), а также наличие объемных образований (ГЦК). Могут использоваться и другие визуализирующие технологии (КТ, МРТ).

Эндоскопическое исследование
Позволяет выявить такие признаки портальной гипертензии как варикозное расширение вен (пищевода и желудка) и портальную гастропатию у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС.

Исследование стадии фиброза
Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. Пункционная биопсия остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансъюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене.
При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии.
Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например, выраженная активность заболевания, ожирение.
Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении пункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями)

Пункционная биопсия печени (ПБП) - относительно безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП - единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений. В частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП требует строгого выполнения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов. Правила проведения пункционной биопсии печени представлены в Приложении 1, а интерпретация результатов - в Таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

Диагноз гистологический	METAVIR	Knodell (IV)	Ishak
ХГ минимальной активности	А1	0-3	0-3
ХГ слабовыраженной активности	А1	4-5	4-6
ХГ умеренной активности	А2	6-9	7-9
ХГ выраженной активности	А3	10-12	10-15
ХГ выраженной активности с мостовидными некрозами	А3	13-18	16-18

Таблица 5. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза)

Стадия фиброза	METAVIR *	Knodell (IV)	Ishak
Нет фиброза	F0	0	0
Портальный фиброз нескольких портальных трактов	F1	1	1
Портальный фиброз большинства портальных трактов	F1	1	2
Несколько мостовидных фиброзных септ	F2	3	3
Много мостовидных фиброзных септ	F3	3	4
Неполный цирроз	F4	4	5
Полностью сформировавшийся цирроз	F4	4	6

*Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR
Измерение эластичности печени (непрямая эластография или эластометрия) проводится на аппарате «Fibroscan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Интерпретация результатов непрямой эластографии представлена в Таблице 6.

К преимуществам метода относятся:
· Неинвазивность
· Воспроизводимость
· Больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше)
· Быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин)
· Немедленный результат
· Оценка эффективности терапии
· Возможность обследования детей

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:
· Избыточного веса (ИМТ>35 кг/м 2)
· Выраженного стеатоза печени
· Высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз)
· Выраженного холестаза
· Застойной сердечной недостаточности

Критерии успешного результата исследования:
· Интерквартильный коэффициент (IQR) - не более 30% показателя эластичности
· Не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования
· Не менее 60% успешных измерений

При избыточной массе тела, жировом гепатозе целесообразно выполнение эластометрии с применением XL-датчика.

Таблица 6. Интерпретация результатов непрямой эластографии

Гистологические данные	Результаты непрямой эластометрии печени на аппарате «FibroScan»
Стадия Фиброза по METAVIR	Размах Значений, кПа	Диагностическая точность, %
F0	1,5 - 5,8	88,6
F1	5,9 - 7,2	87,2
F2	7,3 - 9,5	93,2
F3	9,6 - 12,4	90,9
F4	Более 12,4	95,5

Биомаркеры определяются с помощью лабораторных тестов и позволяют оценить активность некровоспалительного процесса (ActiTest и аналоги) и выраженность фиброза печени (FibroTest и аналоги). Интерпретация результатов биомаркерных тестов приведена в Таблицах 7 и 8.

Таблица 7. Интерпретация результатов ActiTest

Степень некровоспалительной активности по METAVIR	Результаты ActiTest
А0	0,00 - 0,17
А0 - А1	0,18 - 0,29
А1	0,30 - 0,36
А1 - А2	0,37 - 0,52
А2	0,53 - 0,60
А2 - А3	0,61 - 0,62
А3	0,63 - 1,00

Таблица 8. Интерпретация результатов FibroTest

Результаты FibroTest	METAVIR	Knodell	Ishak
0,00 - 0,21	F0	F0	F0
0,22 - 0,27	F0-F1	F0-F1	F1
0,28 - 0,31	F1	F1	F2
0,32 - 0,48	F1-2	F1-F3	F2-3
0,49 - 0,58	F2	F1-F3	F3
0,59 - 0,72	F3	F3	F4
0,73 - 0,74	F3-4	F3-F4	F5
0,75 - 1,00	F4	F4	F6

Показания для консультации специалистов:
· консультация офтальмолога (состояние глазного дна) - до и во время ПВТ;
· консультация психиатра - при подозрении на депрессию;
· консультация дерматолога/аллерголога/ревматолога - при наличии кожных/аллергических и аутоиммунных реакций;
· консультация онколога - при подозрении на ГЦК;
· консультация других специалистов - по клиническим показаниям.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования:

Исследования, необходимые для всех пациентов с ВГС:
ОАК с подсчетом тромбоцитов . Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях).
Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова), АФП (скрининг ГЦК). Активность АЛТ и АСТ может быть минимальной (< ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (> 10 ВГН) и не всегда коррелирует с гистологической активностью. Уровень билирубина при ХГС, как правило, нормальный. Его увеличение может наблюдаться при остром гепатите или свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, что также сопровождается снижением уровня альбумина и увеличением МНО или ПВ. Показатели щелочной фосфатазы и ГГТП могут увеличиваться при остром гепатите и оставаться на уровне нормы при хроническом гепатите.
В план клинического лабораторного обследования включаются также ОАМ, копрограмма.
Серологические исследования (ИХА/ИФА) включают определение anti-HCV, маркеры других парентеральных инфекций таких как ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), ВГD (anti-HDV у носителей HBsAg), ВИЧ (anti-HIV), а также (при подозрении на острый гепатит) ВГА (anti-HAV) и ВГЕ (anti-HEV)
Молекулярная диагностика включает качественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа. В целом, вирусологическая диагностика проводится исходя из следующих принципов:
· определение anti-HCV - первая линия диагностики ВГС (рекомендация А1);
· В случае подозрения на острый ВГС или у иммуносупрессивных пациентов необходимо определение HCV RNA (рекомендация А1);
· если тест на anti-HCV положительный, необходимо определить HCV RNA, чувствительным молекулярным методом (рекомендация А1);
· пациенты с положительным тестом anti-HCV и отрицательным молекулярным тестом на HCV RNA должны быть протестированы на HCV RNA через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса (рекомендация А1).
Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР проводится согласно Таблице 3.

Таблица 3. Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР

Маркеры	Интерпретация	Дальнейшая тактика
anti-HCV (+) HCV RNA (+)	· ВГС	Установление активности и стадии заболевания, при определении показаний к ПВТ - количественный тест ПЦР и генотипирование
anti-HCV (-) HCV RNA (+)	· Лабораторная ошибка · ОГС (в первые недели) - ИФА (+) в 50% в момент острых проявлений, поэтому ПЦР при подозрении на ОГС проводится во всех, в том числе, ИФА (-) случаях · ВГС у лиц с иммуносупрессией - Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты - Находящиеся на гемодиализе - После трансплантации - Пациенты с ВИЧ-инфекцией	ИФА и ПЦР в динамике
anti-HCV (+) HCV RNA (-)	— Выздоровевшие пациенты после перенесенного гепатита С (пастинфекция) — Ложноположительный результат ИФА — Пассивно приобретенные антитела во время гемотрансфузии — Пассивно приобретенные ребенком антитела матери — Интермиттирующая виремия	ПЦР через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса

Исследования, проводимые у пациентов перед планируемой ПВТ
Молекулярная диагностика включает: количественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматическом анализаторе закрытого типа, а также определение генотипа ВГС.
В настоящий момент известно 6 различных типов вируса, которые обозначаются цифрами от 1 до 6. Также существует подтипы, обозначаемые буквами (например, подтип 1а и 1b). На территории РК преимущественно распространенны генотипы 1b, 2 и 3.
Функциональные пробы щитовидной железы (ТТГ)
Тест на беременность
Определение полиморфизма гена интерлейкина-28В. Результат анализа полиморфизма в гене ИЛ28В полезен в прогнозе эффективности лечения и принятии решения о выборе режима терапии у пациентов с ВГС 1 генотипа.

В последние годы доказана целесообразность исследования полиморфизма гена ИЛ28В как предиктора достижения УВО как в случае двойной терапии ПегИНФ, так и при проведении тройной терапии с включением ингибиторов протеазы у пациентов с генотипом 1 ВГС. Ген ИЛ28В, кодирующий интерферон лямбда 3-го типа, расположен на 19-й хромосоме. Высоким предсказательным значением в отношении достижения УВО обладает однонуклеотидный полиморфизм аллелей С (цитозин) или Т (тимин) в позиции rs12979860. Генотип СС приблизительно в 2 раза чаще встречается у пациентов со спонтанным клиренсом ВГС при остром гепатите С в сравнении с теми, у которых инфекция приобрела хроническое течение. Среди пациентов ХГС с генотипом 1 европеоидной расы, леченных ПегИНФ и имеющих генотипы СС, СТ и ТТ устойчивый вирусологический ответ достигается в 69%, 33% и 27% соответственно. Предсказательное значение определения полиморфизма гена ИЛ28В относительно достижения УВО на этапе планирования ПВТ выше предсказательной силы уровня вирусной нагрузки, стадии фиброза, возраста и пола пациента.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
Проводится с другими гепатитами (Таблица 9)

Таблица 9. Дифференциальный диагноз ХГС

Название нозологии	Отличительные признаки
Вирусный гепатит В	Наличие HBsAg, HBV ДНК в сыворотке крови
Вирусный гепатит D	Наличие anti-HDV (total, IgM), HDV РНК в сыворотке крови
Неалкогольный стеатогепатит	Обнаружение жировой инфильтрации при морфологическом или одном из визуализирующих исследований (УЗИ, КТ, МРТ) у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (менее 20 г этанола в сутки для женщин и менее 30 г этанола в сутки для мужчин), наличие компонентов метаболического синдрома (дислипидемия, СД, АГ, ожирение)
Алкогольная болезнь печени	Алкогольный анамнез (употребление алкоголя в токсичных дозах, позитивные результаты опросников CAGE и AUDIT), алкогольные «стигмы» - гиперемия крыльев носа, увеличение околоушных желез, контрактура Дюпиитрена, макроцитоз, значение коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ) больше 2 при отсутствии тяжелого фиброза / ЦП, повышение ГГТ при нормальной активности щелочной фосфатазы, увеличение концентрации IgA в сыворотке крови
Болезнь Вильсона-Коновалова	Возраст больных моложе 45 лет, наличие кольца Кайзера-Флейшера, снижение сывороточного церулоплазмина, повышение суточной экскреции меди с мочой, мутации в гене АТР7В
Аутоиммунный гепатит	Диагностические титры аутоантител, повышение IgG, гипер-гаммаглобулинемия, характерные гистологические изменения (пограничный гепатит, лимфоплазмацитарная инфильтрация)
Первичный билиарный холангит (цирроз)	Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, наличие антимитохондриальных антител, повышение IgM, характерные гистологические изменения (негнойный деструктивный холангит)
Первичный склерозирующий холангит	Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, обнаружение деформации и стриктур желчных протоков при МР- и эндоскопической ретроградной холангиографии, характерные гистологические изменения (фиброз желчных протоков)
Недостаточность альфa-1-антитрипсина	Снижение уровня альфа-глобулинов при электрофорезе белков сыворотки, сывороточного альфа-1-антитрипсина, мутации в гене А1АТ
Наследственный гемохроматоз	Повышение уровня железа сыворотки, ферритина, снижение ОЖСС, мутации в гене HFE
Лекарственное поражение печени	Прием гепатотоксичных препаратов в анамнезе в предыдущие 6 месяцев, наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной терапии

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения
· Эрадикация ВГС с целью предотвращения развития цирроза печени, ГЦК и смерти (рекомендация A1)
· У пациентов с циррозом печени - снижение частоты декомпенсации и риска ГЦК (для данной группы пациентов необходимо продолжать скрининг ГЦК) (рекомендация A1)
· Конечная точка терапии - устойчивый вирусологический ответ (УВО) - неопределяемый уровень HCV RNA (<15 МЕ/мл) на 24 неделе после окончания терапии (рекомендация A1)

Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:
· Охранительный режим (избегать инсоляции, перегрева тела, в продвинутых стадиях заболевания и портальной гипертензии - ограничение физических нагрузок, облегчение режима работы)
· Обильное питье до 2-3 литров в сутки
· Минимизация факторов риска прогрессирования (исключение алкоголя, табака, марихуаны, гепатотоксичных лекарственных средств, включая биологически активные добавки, нормализация веса тела и т.д.)

Медикаментозное лечение:
Основой лечения ХГС является ПВТ на основе комбинации пегилированных интерферонов, рибавирина, а также агентов прямого противовирусного действия. Список основных лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК, представлен в Таблице 10. После одобрения в РК других противовирусных препаратов их следует применять в соответствии с официально утвержденной инструкцией.

Таблица 10. Список лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК

МНН	Фармакотерапевтическая группа	Форма выпуска
	Интерфероны. Код АТС L03АВ11	Раствор для инъекций 180 мкг/0,5 мл
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТС L03AB10	Раствор для инъекций 50 мкг/0,5 мл 80 мкг/0,5 мл 100 мкг/0,5 мл 120 мкг/0,5 мл 150 мкг/0,5 мл
Рибавирин	Код АТС J05АB04	Капсулы/таблетки 200 мг
Симепревир	Код АТC J05AE14	Капсулы 150 мг
	Код АТХ J05A	Таблеток набор, содержащий: Дасабувир 250 мг; Омбитасвир 12,5 мг + Паритапревир 75 мг + Ритонавир 50 мг

Показания для начала ПВТ:
· Все пациенты с ХГС с компенсированным заболеванием печени должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения терапии (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F3-F4 по METAVIR должно проводиться в первоочередном порядке (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F2 по METAVIR показано в плановом порядке, при этом приоритет в получении терапии должны иметь пациенты со следующими заболеваниями / относящиеся к следующим категориям:
- Трансплантация органов (рекомендация B1)
- Внепеченочные проявления, такие как эссенциальная смешанная криоглобулинемия 2 или 3 типа с поражением отдаленных органов (васкулит и т.д.), поздняя кожная порфирия (рекомендация B1)
- Коинфекция HIV-1 (рекомендация B1)
- Коинфекция HBV (рекомендация C2)
- СД 2 типа и ИР (рекомендация B2)
- Пациенты на хроническом гемодиализе (рекомендация C2)
- HCV-инфицированные женщины, планирующие беременность (рекомендация C1)
· У пациентов с менее тяжелым заболеванием (F0-F1) проведение терапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (рекомендация B1).

Противопоказания для начала ПВТ на основе интерферона
Абсолютные противопоказания:
· Неконтролируемая депрессия
· Психоз
· Эпилепсия (при невозможности добиться контроля заболевания)
· Неконтролируемые аутоиммунные заболевания
· Детский возраст до 18 лет (для тройной терапии)
· Беременность и нежелание соблюдения контрацепции
· Тяжелые сопутствующие заболевания
- Сердечная недостаточность
- Плохо контролируемый СД
- Плохо контролируемая артериальная гипертензия
- Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Относительные противопоказания:
· Гематологические изменения
· Hb<130 г/л (муж), 120 г/л (жен)
· Нейтрофилы <1500/мл
· Тромбоциты <90,000/мл
· Креатинин >1.5 мг/дл (132,6 мкмоль/л)
· Декомпенсированный ЦП
· Другие, указанные в инструкциях по применению препаратов

Противопоказания для начала ПВТ на основе Д+ОПР
· Декомпенсированный цирроз печени (класс В по Чайлд-Пью и выше), в том числе, в анамнезе
· Детский возраст до 18 лет
· Несоблюдение контрацепции, беременность, кормление грудью
· Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
· Аллергические реакции на ритонавир в анамнезе
· Противопоказания для назначения рибавирина (при комбинации с ним)

Мониторинг вирусологического ответа
Во время ПВТ оцениваются быстрый вирусологический ответ (БВО), ранний вирусологический ответ (РВО, который может быть полным и неполным), полный медленный вирусологический ответ (МВО), непосредственный ответ или ответ по окончании терапии (ООТ), устойчивый вирусологический ответ (УВО), нулевой ответ, частичный ответ, вирусологический прорыв и рецидив согласно критериям, представленным в Таблице 11.

Таблица 11. Мониторинг противовирусной терапии на основе интерферона. Варианты ответа на лечение

Комбинация/ответ	Определение
ПегИФН/РБВ
Быстрый вирусологический ответ (БВО)	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 4 неделе лечения
Ранний вирусологический ответ (РВО) = Ранний полный вирусологический ответ	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 12 неделе лечения, сохраняющийся до окончания лечения
Медленный вирусологический ответ (МВО) = Ранний неполный вирусологический ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log10 ниже исходного на 12-й неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень не достигается. На 24 неделе лечения уровень HCV RNA уже не определяется и сохраняется неопределяемым до окончания лечения
Ответ по окончании терапии (ООТ)	Неопределяемый уровень HCV RNA на момент окончания терапии
Устойчивый вирусологический ответ (УВО)	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови через 24 недели после окончания лечения
Нулевой ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови менее чем на 2 log10 на 12 неделе лечения
Частичный ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log10 на 12 неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV RNA не достигается как на 12, так и на 24 неделе лечения
Вирусологический прорыв	Повторное появление HCV RNA в крови после достижения неопределяемого уровня HCV RNA в любое время в процессе противовирусной терапии
Рецидив	Появление HCV RNA в крови в течение 24 недель после окончания успешного курса терапии (т.е. после достижения неопределяемого уровня HCV RNA на момент окончания лечения)

Общие рекомендации по проведению ПВТ
· Полная приверженность к ПВТ - важный фактор достижения УВО (рекомендация А1)
· Обе молекулы ПегИФН-α2a (180 мкг/неделю) и ПегИФН-α2b (1,5 мкг/кг/неделю) могут использоваться в двойной и тройной терапии (рекомендация B1)
· Избыточный вес негативно влияет на достижение УВО (рекомендация А2). Снижение веса при его избытке перед ПВТ может повысить вероятность достижения УВО (рекомендация С2)
· Инсулинорезистентность ассоциирована с неудачей ПВТ, однако в настоящий момент нет достаточной доказательной базы использования инсулинсинтетайзеров у данной категории пациентов (рекомендация С2)
· Пациентам рекомендуется воздержание от употребления алкоголя во время ПВТ (рекомендация С1)
· Постоянная, поддерживающая терапия с использованием низких доз ПегИФН не рекомендуется (рекомендация А1)
· Для мониторинга эффективности ПВТ следует использовать ПЦР-анализ в режиме реального времени с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл на анализаторах закрытого типа (рекомендация B1)
· С целью оценки эффективности ПВТ вирусологический ответ определяется во время терапии (через 4 недели), по окончании терапии, а также через 24 недели после окончания лечения (УВО) (рекомендация A2)
· Пороговым уровнем для отличия низкой ВН от высокой ВН является уровень HCV RNA 400 000 МЕ/мл (рекомендация C2)
· Перед началом ПВТ необходимо оценить все возможные лекарственные взаимодействия. В связи с тем, что список лекарственных средств с возможными взаимодействиями постоянно обновляется, необходимо в первую очередь обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, и использовать доступные он-лайн ресурсы (например, www.hep-druginteractions.org)
· Во время проведения терапии и первые 6 месяцев после ее окончания необходимо соблюдение эффективной (двойной) контрацепции

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, могут быть использованы схемы двойной терапии , тройной терапии на основе интерферона , а также безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, ранее не получавших ПВТ, со стадией заболевания · Пациенты, ранее не получавшие ПВТ, с высокой вероятностью достижения УВО (со стадией заболевания · У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, с неудачей предшествующей двойной терапии, повторное лечение должно осуществляться в режиме тройной терапии или безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами (рекомендация А1).
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, с противопоказаниями к интерферону, лечение должно осуществляться в режиме безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами (рекомендация А1)
· Во всех остальных случаях у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, ранее не получавших ПВТ, выбор в пользу двойной, тройной терапии на основе интерферона или безинтерфероновой терапии, определяется в индивидуальном порядке

Рекомендации по двойной ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 1 и 4 генотипов
· При двойной терапии доза РБВ должна быть подобрана исходя из веса пациента, 15 мг/кг (рекомендация B2).
· Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорционально скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1).

· У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы , а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель.
· У пациентов с исходной низкой ВН (<400,000 МЕ/мл), отсутствием неблагоприятных факторов и достигших БВО при лечении в режиме двойной терапии, можно рассмотреть вариант сокращения длительности лечения до 24 недель.
· У пациентов, достигших МВО, оптимальная длительность лечения должна составлять 72 недели (рекомендация B2).
· Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1).
· Алгоритм лечения в режиме двойной терапией ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, представлен на Схеме 1 Приложения 2.

Рекомендации по тройной ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
· В схемах тройной терапии в комбинации с ПегИНФ и РБВ используется ингибитор протеазы второго поколения - симепревир (СМВ) (рекомендация А1).
· Использование ингибиторов протеазы первого поколения (телапревир и боцепревир) не рекомендуется.
· При тройной терапии доза РБВ должна быть определена согласно инструкции. Доза ингибитора протеазы не может быть снижена, а в случае отмены препарата его прием не может быть возобновлен.
· Пациенты с неудачей ПВТ, у которых не уточнен вариант вирусологического ответа (рецидив, частичный ответ, нулевой ответ, вирусологический прорыв), не должны получать укороченный курс повторной ПВТ.
· Пациенты с неудачей тройной терапии с использованием ингибитора протеазы не должны получать повторный курс по аналогичной схеме.
· Основные принципы тройной терапии с симепревиром (СМВ):
- Рекомендуемая доза СМВ составляет 150 мг в сутки и принимается в 1 прием вместе с пищей
- Если опоздание в приеме СМВ составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует принять как можно раньше и далее возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме симепревира составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а следующая доза принимается в обычное по расписанию время
- У пациентов вне зависимости от наличия ЦП, ранее не получавших лечение, а также пациентов с рецидивом, общая длительность терапии составляет 24 недели и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 12-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- У пациентов с ЦП и ко-инфекцией ВИЧ, ранее не получавших лечение или с предшествующим рецидивом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- У пациентов вне зависимости от наличия ЦП, с предшествующим частичным или нулевым ответом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- Во время тройной терапии с симепревиром определение HCV RNA следует проводить на 4, 12 и 24 неделях и на момент окончания лечения (рекомендация A2)
- Тройная терапия с симепревиром должна быть остановлена, если уровень HCV RNA ≥ 25 МЕ/мл на 4 или 12 или 24 неделях лечения (Рекомендация А1)
- В Республике Казахстан 1 генотип вируса гепатита С практически у всех пациентов представлен субтипом «b» (генотип 1b HCV). В случае обнаружения генотипа 1а HCV, перед началом лечения необходимо провести исследование на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса и, в случае обнаружения данного полиморфизма, проведение тройной терапии на основе ПегИНФ-α, РБВ и СМВ нецелесообразно ввиду ее прогнозируемой неэффективности
- Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием тройной терапией с СМВ представлен на Схеме 2 Приложения 2.

Рекомендации по безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
. В режиме безинтерфероновой терапии используется комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром (Д+ОПР)
· Рекомендуемая доза Д+ОПР включает одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером) и две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром). У пациентов с циррозом печени, а также у всех пациентов, инфицированным вирусом генотипа 1а, Д+ОПР используется в комбинации с РБВ
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа, без цирроза, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, длительность терапии составляет 12 недель
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа с компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 24 недели
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1в генотипа, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, без цирроза или компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 12 недель
.При использовании РБВ его доза должна быть определена согласно инструкции.
. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием безинтерферонового режима на основе Д+ОПР, представлен на Схеме 3 Приложения 2.

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 (5,6) генотипов
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 генотипов, используется схема терапии на основе комбинации ПегИФН и РБВ
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2 и 3 генотипов, доза РБВ должна составлять 800 мг/сутки (рекомендация А2). При наличии неблагоприятных факторов (ИМТ >25, ИР, МС, тяжелый фиброз, ЦП или старший возраст) доза РБВ должна подбираться исходя из расчета 15мг/кг
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 5 и 6 генотипов, доза РБВ должна составлять 15мг/кг (рекомендация А2)
· Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией (рекомендация B2).
· Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорциональна скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1)
· У пациентов, достигших БВО, не имеющих неблагоприятных факторов, длительность терапии составляет 24 недели
· У пациентов, достигших РВО (без БВО), длительность терапии составляет 24 недели. Возможно рассмотреть вопрос об увеличении длительности терапии у данной категории пациентов до 48 недель, особенно при наличии неблагоприятных факторов, в целях повышения вероятности достижения УВО
· У пациентов, достигших МВО, длительность терапии должна составлять 48 недель
· Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1)
· Пациентам с неудачей предшествующей терапии при наличии показаний может быть назначен повторный курс ПВТ на основе ПегИФН и РБВ, пока не будут доступны другие варианты лечения (рекомендация В2)
· Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусами 2,3 генотипов, в режиме двойной терапии представлен на Схеме 3 Приложения 2.

Коррекция побочных явлений ПВТ
Коррекция наиболее частых побочных явлений должна проводиться согласно Таблице 12

Таблица 12. Коррекция наиболее частых побочных явлений ПВТ (рекомендация С2)

Побочное явление	Тактика
Гриппоподобные симптомы, миалгия, артралгия	· Парацетамол (0,5-1 г за 30 мин до ИФН) · Щадящий режим · Питье (2-3 литра в сутки)
Поражение кожи в месте инъекции	· Проверка техники · Инъекции в другую область
Тяжелая контролируемая депрессия	Снижение дозы ПегИФН-α 2а по схеме: 180мг/неделю→135мг/неделю→90мг/неделю Снижение дозы ПегИФН-α 2в по схеме: 1,5мг/кг/неделю→1мг/кг/неделю→ 0,5мг/кг/ неделю Или применение агониста тромбопоэтина Элтромбопага (25-25 мг/сут) до достижения целевого уровня тромбоцитов
Абсолютное число нейтрофилов < 750/мм³
Тромбоциты < 50,000/мм³
Гемоглобин <100 г/л	Снижение дозы РБВ на 200мг (минимальная доза 400 мг/сутки)
Тяжелая неконтролируемая депрессия	Отмена ПегИФН-α 2а/2в Если количество нейтрофилов и тромбоцитов начало увеличиваться, можно возобновить инъекции ПегИФН, но с уменьшенной дозировкой Применение агониста тромбопоэтина Элтромбопага (25-50 мг/сут) до достижения целевого уровня
Абсолютное число нейтрофилов < 500/мм³
Тромбоциты < 25,000/мм³
Гемоглобин <8 5г/л	Отмена РБВ
Повышение АЛТ в 10 раз выше нормы (если этого не было на момент начала терапии)	Отмена всей терапии
Тяжелая бактериальная инфекция/сепсис (независимо от количества нейтрофилов)
Дисфункции щитовидной железы	· Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза согласно соответствующим протоколам · При клинически выраженном гипертиреозе - прекращение ПВТ
Обострение аутоиммунных заболеваний	Отмена всей терапии
Повышение уровня билирубина в крови без повышения уровня трансаминаз печени на фоне тройной терапии с симепревиром	Изменение режима терапии не требуется
Реакции фоточувствительности	Во время лечения симепревиром необходимо избегать избыточной инсоляции и использования аппаратов для искусственного загара
Сыпь	При развитии сыпи тяжелой степени - отмена всей терапии

· Во избежание отмены ПегИФН или РБВ, в случае если снижение доз не обеспечивает улучшения гемограммы, возможно использование ростовых факторов (рекомендация С2)
· Рекомбинантный эритропоэтин может быть использован при снижении уровня Hb ниже 100 г/л, во избежание снижения дозы или отмены РБВ, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2)
· Агонист тромбопоэтина может быть использован в целях коррекции тромбоцитопении во избежание снижения дозы или отмены ПегИФН, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2); при этом необходимо иметь ввиду риска развития тромботических осложнений (у лиц с ЦП и при сниженном уровне альбумина <35 г/л и возрасте старше 60 лет)
· Нет достаточных свидетельств того, что нейтропения во время ПВТ ассоциирована с большей частотой развития инфекционных осложнений, а также того, что использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора снижает частоту инфекций и/или повышает вероятность достижения УВО (рекомендация B1)
· Пациенты с признаками или анамнезом депрессии должны быть осмотрены психиатром до начала ПВТ. Пациентам с депрессией, резвившейся во время ПВТ, показано назначение антидепрессантов. Профилактическая терапия антидепрессантами в некоторых случаях может уменьшить частоту развития депрессии, не влияя на достижение УВО (рекомендация В2)

Пациенты с компенсированным циррозом
Лечение настоятельно рекомендуется пациентам с компенсированным циррозом для предотвращения осложнений ХГС, которые происходят у данной группы пациентов в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Большие когортные исследования и мета-анализы показали, что достижение УВО у пациентов с выраженным фиброзом связано со значительным снижением случаев декомпенсации и развития ГЦК.

· При отсутствии противопоказаний пациенты с компенсированным циррозом печени должны получать лечение для предотвращения развития краткосрочных и долгосрочных осложнений (рекомендация В2)
· Мониторинг и менеджмент побочных явлений, особенно у пациентов с портальной гипертензией, низким числом тромбоцитов (<100,000/мл), лейкоцитов, эритроцитов и низким уровнем альбумина в плазме (35г/л) должен быть особенно тщательным. Факторы роста (рекомбинантный эритропоэтин, агонист тромбопоэтина) могут быть полезны для данной группы пациентов, находящихся на интерферонотерапии (рекомендация C2)
· Независимо от наличия УВО, пациентам с циррозом печени необходимо не реже 1 раза в 3-6 месяцев проводить УЗИ ОБП и определять уровень АФП с целью скрининга ГЦК, (рекомендация А1)

Пациенты, которым показана трансплантация печени
Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с терминальной стадией заболевания печени. Однако при ВГС происходит повторное инфицирование графта после трансплантации.

· У пациентов, ожидающих трансплантацию печени, ПВТ при достижении УВО предотвращает возможное повторное инфицирование графта (рекомендация В2)
· ПВТ может быть начата во время ожидания ТП с целью достижения УВО или как минимум снижения HCV RNA до уровня неопределяемого перед ТП (рекомендация С2)
· У пациентов со стадией цирроза В по Чайлд-Пью проведение ПВТ может быть рассмотрено в индивидуальном порядке в высокоспециализированных центрах, предпочтительно у пациентов с благоприятными предикторами ответа (рекомендация С2)
· Пациентам со стадией цирроза С по Чайлд-Пью проведение ПВТ не рекомендуется, так как сопряжено с высоким риском жизнеугрожающих осложнений (рекомендация А1)
· Лечение может быть начато с низких доз ПегИФН и РБВ, с последующим повышением дозы или с полной дозы. В последнем случае снижение дозы и перерывы в лечении потребуются более чем в 50% случаев (рекомендация А2)

Пациенты после трансплантации печени
Прогрессирование заболевания печени у пациентов после ТП и повторным инфицированием графта происходит быстрее, и у одной трети реципиентов в течение 5 лет после ТП развивается ЦП. Успешно проведенная ПВТ оказывает положительное влияние на сохранение графта и выживаемость пациента.

· Пациентам после трансплантации печени, в случае гистологического подтверждения ХГС, необходимо рассмотреть возможность назначения ПВТ (рекомендация В2) Наличие выраженного фиброза или портальной гипертензии через 1 год после ТП являются предикторами быстрой прогрессии заболевания и потери графта, в этом случае ПВТ должна быть проведена как можно раньше (рекомендация В2)
· Пациентам, инфицированным вирусом 1 генотипа, может быть назначена безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами. Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза 2 и ниже по шкале Metavir после трансплантации печени с применением Д+ОПР в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от субтипа 1 генотипа ВГС. При применении Д+ОПР с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы РБВ, которые составляли от 600 мг до 800 мг в сутки.
· Биопсия печени должна проводиться каждый раз при ухудшении ФПП во время ПВТ (рекомендация С2)

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ
Прогрессирование заболевания печени происходит быстрее при ко-инфекции ВГС/ВИЧ, в особенности при низком уровне CD4 клеток и ослабленной иммунной системе. По этой причине, у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, необходимо рассмотреть возможность более раннего назначения АРВТ.
· Показания для назначения ПВТ пациентам с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны показаниям для пациентов с моноинфекцией ВГС (рекомендация В2)
· Для пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ могут быть использованы такие же схемы ПВТ на основе ПегИФН-α, что и пациентам с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2). Следует иметь ввиду, что сокращение сроков терапии у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, до 24 недель не допускается
· Пациенты, инфицированные ВИЧ и ВГС 1 генотипа, могут быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения тройной терапии, но особое внимание должно быть уделено предотвращению нежелательных лекарственных взаимодействий (рекомендация B1)
· Пациентам с количеством CD4 лимфоцитов >500 клеток/мкл назначается только ПВТ ХГС
· При снижении количества CD4 лимфоцитов <350 клеток/мкл возможно одновременное назначение АРВТ и ПВТ, но необходимо учитывать возможное лекарственное взаимодействие и усугубление нежелательных побочных явлений
· В случае выраженного иммунодефицита (CD4 лимфоциты <200 клеток/мкл), следует начать с АРВТ и после повышения иммунитета (CD4 лимфоциты >350 клеток/мкл) можно подключать ПВТ
· Во время лечения ХГС ПегИФН и РБВ нельзя применять в схемах АРВТ зидовудин (AZT), ставудин (D4T) и диданозин (ddI)
· Тройная терапия с СМВ может быть использована со следующими АРВ-препаратами без коррекции дозы: рилпривирин, ралтегравир, маравирок, тенофовир, абакавир, зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, диданозин и ламивудин
· При одновременном применении комбинации Д+ОПР и АРВТ следует руководствоваться инструкцией по применению на предмет лекарственных взаимодействий и режима дозирования
· Возможно более раннее (CD4 лимфоциты >350 и <500 клеток/мкл) назначение АРВТ пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, учитывая взаимоотягощающее действие вирусов на течение обоих заболеваний (в случае принятия соответствующих рекомендаций в Национальном протоколе по АРВТ при ВИЧ-инфекции)

Пациенты с ко-инфекцией ВГВ

Чаще у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ, уровень ДНК ВГВ низкий или неопределяемый. Несмотря на то, что данный показатель может широко варьировать, ВГС обычно является основным фактором активности ХГ

· Пациенты должны быть пролечены ПегИФН-α, РБВ и ИП по тем же правилам, что и пациенты с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2)
· Если репликация ВГВ находится на значительном уровне до, во время или после эрадикации ВГС, можно назначить нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (рекомендация C2)
· Длительность терапии ПегИФН-α у данной категории пациентов должна корреспондироваться с соответствующими стандартами лечения ХГВ

Пациенты с хроническим заболеванием почек/находящиеся на гемодиализе

ВГС инфекция является наиболее распространенной у пациентов, находящихся на гемодиализе, и ассоциируется с повышенным риском общей летальности и летальности, связанной с заболеваниями печени. Модификация доз препаратов в зависимости от почечной функции приведена в Таблице 13.

· Пациенты, находящиеся на гемодиализе, особенно те из них, кому планируется трансплантации почки, должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для ПВТ (рекомендация A2)
· ПВТ должна включать ПегИФН-α в уменьшенной дозировке (рекомендация A1)
· РБВ может быть использован в уменьшенных дозах с осторожностью (рекомендация B2)
· Коррекции дозы симепревира у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией хронической болезни почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Таблица 13. Модификация дозы препаратов в зависимости от почечной функции

Пациенты с трансплантацией других органов
· Перед трансплантацией почки ПВТ может предотвратить связанную с поражением печени летальность у пациентов после трансплантации и специфические причины дисфункции почечного графта. При наличии возможности ПВТ должна проводиться у потенциальных реципиентов до трансплантации почки (рекомендация В1)
· После трансплантации ПВТ на основе ПегИФН-α связана со значительным риском отторжения графта и может назначаться только при наличии строгих (жизненных) показаний, например, агрессивных холестатических вариантах гепатита (рекомендация А1)

Пациенты, активно употребляющие наркотики или находящиеся на постоянной заместительной терапии
· ПИН необходимо регулярно и добровольно тестировать на наличие anti-HCV и, в случае отрицательного результата, не реже чем каждые 6-12 месяцев (рекомендация В1)
· ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления наркотиков (рекомендация В1)
· ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления алкоголя (рекомендация А1)
· ПИН могут быть включены в реализуемые на территории РК комплексные программы по снижению вреда, в том числе в местах лишения свободы (рекомендация В1)
· Использование инъекционных наркотиков в прошлом или на момент начала лечения не ассоциируется со снижением УВО, и решение о лечении должно приниматься в индивидуальном порядке (рекомендация B1)
· Помимо медицинских показаний, до принятия решения о проведении ПВТ необходимо оценить социальные факторы и прогнозируемую приверженность пациента к терапии (рекомендация А1)
· Обучение перед лечением должно включать обсуждение способов передачи ВГС, факторов риска прогрессирования фиброза, методов лечения, риска повторного заражения и комплекса мер по снижению вреда (рекомендация B1)
· ПВТ у данной категории пациентов должна проводиться мультидисциплинарной командой с участием психиатра/нарколога (рекомендация А1)
· В индивидуальном порядке прямые противовирусные агенты можно использовать у ПИН, находящихся на ОЗТ (рекомендация B1). При этом необходимо отслеживать признаки опиоидной токсичности или абстиненции (рекомендация B1)
· ОЗТ не является противопоказанием к трансплантации печени (рекомендация А1)

Пациенты с гемоглобинопатиями
Наиболее распространенной гемоглобинопатией, связанной с ХГС, является талассемия, при которой требуется частое переливание крови. В нескольких опубликованных отчетах по клиническим исследованиям у таких пациентов прослеживалась более высокая частота возникновения анемии во время лечения ПегИФН и РБВ. Поэтому их можно лечить при помощи стандартной комбинированной терапии, но такие осложнения, как анемия должны находиться под строгим контролем с использованием факторов роста и переливаний крови в случае необходимости.
ХГС также часто наблюдается у лиц, имеющих серповидноклеточную анемию. В отношении данной популяции не было опубликовано каких-либо результатов клинических исследований с применением ПВТ. Отдельные случаи были успешно пролечены с помощью ПегИФН и РБВ.

Наблюдение за пациентами, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной
Пациенты, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной, должны находиться под постоянным наблюдением. Причины, по которым пациент не получил лечение, а также причины неэффективности лечения должны быть документально зафиксированы. В случае неэффективности двойной или тройной терапии необходимо четко документировать вариант вирусологического ответа на терапию.

· Пациенты с ХГС, которые не проходили курс лечения, и те, у которых отсутствовал ответ на предыдущую терапию, должны находиться под постоянным врачебным наблюдением (рекомендация C2)
· Неинвазивные методы диагностики стадии фиброза лучше всего подходят для динамического наблюдения за пациентами (рекомендация C2)
· Скрининг ГЦК должен проводиться регулярно (рекомендация А2) с интервалом в 6 месяцев при ХГС без ЦП и каждые 3 месяца - в случаях ЦП
· В целом, данной категории пациентов целесообразно проводить динамическое обследование, включающее ОАК с подсчетом тромбоцитов, ФПП, АФП, УЗИ ОБП, непрямую эластографию печени (за исключением пациентов с верифицированным ЦП), ЭГДС (при ЦП)

Беременные с ХГС
· Частота носительства anti-HCV у беременных в популяции РК не превышает 2%
· Наличие хронической инфекции ВГС при компенсированном заболевании печени не является противопоказанием для вынашивания беременности, естественного родоразрешения и грудного вскармливания
· Риск инфицирования детей, рожденных от матерей, инфицированных HCV, составляет 1-5%
· ПВТ во время беременности абсолютно противопоказана

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне.

Таблица 14. Перечень основных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая группа
Пегилированный интерферон альфа-2а	Интерфероны. Код АТС L03АВ11
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТС L03AB10
Рибавирин	Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды. Код АТС J05АB04
Симепревир	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор протеазы Код АТC J05AE14
Дасабувир, Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир	Противовирусные препараты прямого действия. Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Омбитасвир: ингибитор белка NS5A Паритапревир: ингибитор протеазы NS3/4A Ритонавир: фармакокинетический бустер Код АТХ J05A

Таблица 15. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая Группа
Элтромбопаг	КОД АТС B02BX05
Урсодезоксихолевая кислота	КОД АТС A05AA02
Цетиризин	КОД АТС R06AE07
Тофизопам	КОД АТС N05BA23
Циталопрам
Левотироксин натрия	Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01
Парацетамол	НПВП

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне
Перечень основных лекарственных средств соответствует таковому для амбулаторного уровня (Таблица 14)

Таблица 16. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на стационарном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая Группа
Филграстим	Стимуляторы гемопоэза (лейкопоэза) КОД АТС L03AA02
Эритропоэтин альфа	КОД АТС B03XA01
Эпоэтин бета	Стимуляторы гемопоэза (эритропоэза) КОД АТС B03XA01
Элтромбопаг	Стимуляторы гемопоэза, тромбопоэза КОД АТС B02BX05
Урсодезоксихолевая кислота	Препарат, влияющий на функции печени КОД АТС A05AA02
Цетиризин	Противоаллергическое средство - H1- блокатор гистаминовых рецепторов КОД АТС R06AE07
Тофизопам	Анксиолитическое средство (транквилизатор) КОД АТС N05BA23
Циталопрам	Селективный ингибитор обратного захвата серотонина КОД АТС N06AB04
Левотироксин натрия	Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01
Ципрофлоксацин	КОД АТС S01AE03
Ципрофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС S01AE03
Левофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12
Левофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12
Цефтриаксон	Антибактериальный препарат цефалоспоринового ряда КОД АТС J01DD04
Меропенем	Антибактериальный препарата Карбапенемы КОД АТС J01DH02
Парацетамол	НПВП

Другие виды лечения
Адьювантная терапия
Во время противовирусной терапии в ряде случаев требуется назначение препаратов для коррекции ее побочных эффектов (например, парацетамола, L-тироксина, антигистаминных, антибактериальных средств, антидепрессантов, а также ростовых факторов, особенно у пациентов с циррозом печени).
У пациентов с явлениями внутрипеченочного холестаза обосновано применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг- 1000мг в сутки). · пункционная биопсия печени;
· начальный период двойной противовирусной терапии, особенно у пациентов с прогнозируемыми побочными явлениями;
· начальный период тройной противовирусной терапии;
· побочные явления в результате противовирусной терапии (цитопении, инфекции, психоневрологические нарушения и другие побочные явления средней и тяжелой степени).

Профилактика

Профилактические мероприятия

Первичная профилактика
Вакцина против ВГС на данный момент не разработана. Риск инфицирования можно снизить, избегая воздействия таких факторов, как:
· потребление наркотиков
· проведение немедицинских инвазивных манипуляций (татуаж, пирсинг, маникюр, педикюр и т.д.)
· совместное использование (в том числе членами семьи) предметов личной гигиены и ухода, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью (ножницы, бритвы, зубные щетки и т.д.)
· беспорядочные половые связи с незащищенным сексом с лицами, инфицированными гепатитом С
· донорство крови и органов лицами, инфицированными ВГС
· проведение медицинских инвазивных манипуляций при ненадлежащей обработке оборудования и материалов (акупунктура, стоматологические и косметологические манипуляции, гирудотерапия и т.д.)
· излишнее использование инвазивных медицинских манипуляций (инъекции, инфузии, плазмаферез, эндоскопические и хирургические вмешательства)
· переливание небезопасных продуктов крови
· несоблюдение техники безопасности медицинскими работниками

Вторичная и третичная профилактика

Для людей, инфицированных вирусом гепатита С, рекомендуются следующие меры:
· получение информации и консультирование в отношении вариантов передачи инфекции, способов профилактики, медицинской помощи и лечения
· иммунизация вакцинами против гепатита А и В
· регулярный контроль (учет по месту жительства) и получение своевременной и надлежащей медицинской помощи, включая, при необходимости, противовирусную терапию
· исключение/коррекция факторов прогрессирования хронического заболевания печени (потребление наркотиков, алкоголя, табака, избыточный вес, ИР, СД, ко-инфекция ВИЧ)

Дальнейшее ведение
Дальнейшее ведение пациентов, которые достигли УВО
·Пациентам, достигшим УВО, следует определить HCV RNA и активность АЛТ через 48 недель после окончания лечения. В случае отрицательного результата ПЦР и нормальных показателей трансаминаз, наблюдение за пациентами, не имеющими ЦП, может быть прекращено (рекомендация С2)
·Пациентам с ЦП, достигшим УВО, необходимо продолжить скрининг на наличие ГЦК не реже, чем каждые 6 месяцев (рекомендация B1)
·Частота ре-инфекции после успешного лечения ВГС среди групп повышенного риска, например ПИН, составляет 1-5 % в год. ПИН, достигшие УВО, и продолжающие потребление ПАВ, нуждаются в ежегодном скрининге на наличие HCV RNA (рекомендация B2)
·Так как гипотиреоз может возникнуть после окончания лечения, необходимо проконтролировать уровень ТТГ спустя 1 и 2 года.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1) WHO Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection 2014. WHO publication. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1 2) EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011;55:245–264 3) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2014;60j:392–420 4) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Journal of Hepatology 2015; http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf 5) AASLD Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009;49(4):1335-1374 6) Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, Hepatology 2011;54 (4):1433–1444 7) AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014. http://www.hcvguidelines.org/fullreport 8) AASLD-IDSA An update to the Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014 http://www.hcvguidelines.org/full-report-view 9) An update on the management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012;26(6):359-375 10) Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: guidelines by the French Association for the Study of the Liver. Liver International 2012;32(10);1477–1492 11) UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2012;35(6):647-62 12) Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 with triple therapy comprising telaprevir or boceprevir. Swiss Association for the Study of the Liver. Swiss Medical Weekly 2012;142:w13516 13) Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С 14) European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the treatment of HIV, HIV and hepatitis C co-infection, and HIV with other co-morbidities 2013; version 7 15) Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств: рибавирин, ПегИФН-α 2а, ПегИФН-α 2b, симепревир, комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром.

Информация

Список разработчиков протокола:

1) Нерсесов Александр Витальевич - доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, Председатель Казахской ассоциации по изучению печени.
2) Калиаскарова Кульпаш Сагындыковна - доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», главный внештатный гепатолог/гастроэнтеролог МЗСР РК.
3) Джумабаева Алмагуль Еркеновна - магистр общественного здравоохранения РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, ассистент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, секретарь Казахской ассоциации по изучению печени.
4) Табаров Адлет Берикболович - РГП на ПХВ «Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан» начальник отдела инновационного менеджмента, клинический фармаколог.

Конфликт интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Бакулин И.Г., д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом гепатологии Московского клинического научно-практического центра, главный гастроэнтеролог Департамента здравоохранения г. Москва.
2) Доскожаева С.Т., д.м.н., профессор, проректор, заведующая кафедрой инфекционных болезней Казахского медицинского университета непрерывного образования МЗСР РК.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

________________________________________________________________________________________

Приложение 1

Правила проведения пункционной биопсии печени

Проведение ПБП требует соблюдения следующих правил:
1. Перед проведением биопсии необходимо четко сформулировать показания к ее выполнению.
2. Всем пациентам перед выполнением биопсии печени должно быть выполнено УЗИ ОБП. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в ее паренхиме, что может потребовать проведения прицельной биопсии под визуальным контролем.
3. В течение недели перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ), либо протромбиновый индекс (ПИ).
· Если количество тромбоцитов ≥90 000 /мм3, то манипуляцию можно выполнять рутинным способом (чрескожная биопсия печени)
· Если ПВ удлинено менее чем на 3 сек. в сравнении с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, тромбиновое время (ТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не превышают 1,5 нормы, биопсию можно проводить чрескожным доступом
· Во всех других случаях решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе путем оценки пользы и риска от планируемой манипуляции. В случае строгой необходимости в проведении биопсии печени у пациентов с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов в некоторых случаях может быть оправдана заместительная терапия
4. Перед биопсией необходимо подписать у пациента информированное согласие, в котором доступно описана методика манипуляции и возможные осложнения.
5. Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной четко и своевременно должен выполнять команды врача. При повышенной возбудимости пациента и отсутствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов.
6. Выбор иглы для биопсии целесообразно осуществлять с учетом личного опыта оператора. В повседневной практике удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut.
7. Врачи, личный опыт которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного доктора в условиях специализированного гепатологического центра.
8. Биопсия выполняется под контролем УЗИ, что минимизирует число осложнений
9. В случае «пустой» биопсии (не удается получить ткань или ее количество недостаточно для морфологического исследования), особенно у больных с выраженным фиброзом ткани или циррозом печени, возможно одномоментное проведение повторного забора, что не сопровождается увеличением риска осложнений.
10. Активное наблюдение пациентов в течение 8 часов и первой ночи после манипуляции (с выполнением УЗИ, общего анализа крови) должно проводиться в условиях медицинской организации. Оценка результатов ПБП проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некровоспалительных изменений и стадии фиброза ткани печени (см. Таблицы 4 и 5).
11. Корректные результаты морфологического исследования следует считать при получении столбика печеночной ткани не менее 15 мм и числом портальных трактов не менее 10.

_____________________________________________________________________________

Приложение 2.

Схема 1.

Схема 2.

*Пациенты с 1а генотипом HCV должны быть обследованы на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса перед началом терапии

**HIV/HCV-коинфицированные пациенты с циррозом печени, ранее не получавшие лечение, и пациенты с предшествующим рецидивом, должны получить 48-недельный курс терапии (12 недель тройной терапии симепревиром и последующие 36-недель двойной терапии)

Схема 3.

*Используется высокочувствительный метод с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл

**К неблагоприятным факторам относятся ИМТ>25, инсулинорезистентность, метаболический синдром, тяжелый фиброз или ЦП

***Пациенты с генотипами 2 и 3 HCV, достигшие полного РВО (без БВО) и не имеющие неблагоприятных факторов, могут также получать терапию в течение 48 недель

Схема 4. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, в режиме безинтерфероновой терапии Д+ОПР

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.