Лечение слизистого рака молочной железы. Слизистый рак молочной железы: симптомы, формы, лечение

Слизистый рак (муцинозный, коллоидный, желатинозный) обычно выявляется у женщин в менопаузальном периоде. Мак­роскопически опухолевый узел хорошо очерчен, крепитирует при пальпации. На разрезе имеет желеобразную консистенцию, тон­кие фиброзные прослойки, часто видны мелкие очаги кровоиз­лияний.

При микроскопическом исследовании видны обширные скопления слизи с «плавающими» в ней опухолевыми клетками (рис. 33). Последние, как правило, мономорфные, мелкие, фор­мируют солидные или железистые структуры. Соотношение муцинозного и эпителиального компонентов может быть различ­ным.

Рис. 32. Канцеризация долек молочной железы:

а – отдельные альвеолы заполнены врастающими из протоков раковыми клетками; б – все альвеолы дольки заполнены раковыми клетками с умеренным атипизмом;

в – с выраженным клеточным и ядерным атипизмом

Рис. 33. Слизистый рак молочной железы

Иногда слизистый рак почти целиком состоит из муцина и тогда в препарате необходимо тщательно искать опухолевые, клетки. Слизь в таких случаях внеклеточная и представляет собой один из продуктов распада коллагеновых волокон.

Иногда в одном и том же опухолевом узле выявляются мик­роскопические структуры слизистого и обычного протокового инфильтрирующего рака. В этой связи выделяют, так называе­мые, «чистые» муцинозные карциномы и «нечистые», или «сме­шанные», слизистые раки, в которых сочетаются признаки того и другого микроскопических типов. Такое подразделение обусловлено различиями прогностического характера. «Чистые» слизистые раки отличаются более благоприятным прогнозом, чем протоковые инфильтрирующие карциномы. Это проявляется очень низкой частотой регионарного метастазирования «чистых» слизистых раков, которая при опухолях менее 5 см в диаметре не превышает 2-4%. В то же время необходимо помнить, что у части больных «чистым» слизистым раком отдаленные гематогенные метастазы могут быть обнаружены через 15 лет и более после начала лечения. Это свидетельствует о необходимости постоянного наблюдения за больными слизистым раком молочной железы. Больные «смешанным» слизистым раком имеют такой же прогноз, как и при инфильтрирующем протоковом раке.

Медуллярный рак обычно выявляется у женщин моложе 50 лет. При макроскопическом исследовании определяется четко очерченный опухолевой узел с ровными контурами, плотно связанный с окружающими тканями молочной железы. На разрезе узел серого цвета, часто с мелкими кровоизлияниями и очажками некроза. Консистенция опухоли мягкая, похожая на ткань мозга (старое название - «мозговик»). Микроскопическая структура опухоли представлена обширными полями крупных полиморфных клеток с большим количеством митозов. Опухоль практи­чески не имеет соединительнотканных прослоек (рис. 34).

Рис. 34. Модуллярный рак молочной железы

Постоянным микроскопическим компонентом является вы­раженная лимфоцитарная инфильтрация периферии опухоли. Иногда значительное количество лимфоцитов проникает вглубь опухоли, располагаясь между раковыми клетками.

Прогноз при медуллярной карциноме лучше, чем при обычном инвазивном раке. 10-летняя выживаемость при медуллярной кар­циноме составляет 84%, по сравнению с 63% при обычных протоковых раках. Метастазы в подмышечных лимфатических узлах выявляются часто, но обычно поражаются единичные лим­фатические узлы и их локализация ограничена нижней аксиллярной группой. Прогноз особенно благоприятен при медулляр­ной карциноме менее 3 см в диаметре и сохраняется лучшим, чем для протоковой инфильтрирующей карциномы, даже когда имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Диагноз медуллярная карцинома должен ставиться лишь в тех случаях, когда имеются все признаки, ее характеризующие (ровные контуры опухолевого узла, массивные поля полиморфных опухолевых клеток, скудные соединительнотканные прослойки и выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация). Опухоли, лишенные хотя бы одной из этих черт, следует расценивать как обычные инфильтрирующие протоковые карциномы высокой степени злокачественности.

Папиллярный инвазивный рак встречается очень редко, пре­имущественно у женщин в период менопаузы. При макроско­пическом исследовании определяется четко очерченный деревя­нистой плотности серого цвета опухолевый узел, плотно спаян­ный с тканью молочной железы. Микроскопическое исследование показывает, что среди грубоволокнистой соединительной ткани располагаются неправильной формы и разной величины желе­зистые полости, сформированные раковыми клетками. В про­светы полостей выступают истинные сосочки, покрытые опухо­левым эпителием.

Метастазирует папиллярная инвазивная карцинома редко и в метастазах в регионарные лимфатические узлы, обычно, сохра­няет папиллярное строение. Прогноз инвазивного папиллярного рака значительно благоп­риятнее, чем при обычной протоковой инфильтрирующей карциноме. Иногда в одном и том же опухолевом узле выявляются стpyктуры инвазивного папиллярного рака и обычной протоковой карциномы (скиррозные, солидные и прочие структуры). Такие опухоли следует относить к инфильтративным протоковым раковым опухолям, так как прогноз в этих случаях не отличается от аналогичного показателя при банальной протоковой карциноме.

Редко инфильтрирующая папиллярная карцинома бывает представлена расположенными в строме железистыми полостями, имеющими правильную округлую или овальную форму и содер­жащими истинные сосочковые структуры, эпителий которых не имеет выраженного полиморфизма. Такие опухоли при микрос­копическом исследовании бывает трудно отличить от папилляр­ного протокового рака in situ. Главным критерием в пользу инвазивного рака является наличие определяемого при макроскопическом исследовании плотного четко очерченного опухоле­вого узла.

Тубулярный рак - редкий гистологический вариант карцино­мы молочной железы, выявляющийся у женщин как в репро­дуктивном возрасте, так и менопаузальном периоде. Средний возраст таких больных около 50 лет.

Макроскопически новообразование представляет собой опу­холевый узел твердой консистенции, неподвижный по отноше­нию к окружающим тканям молочной железы. Нередко опухоль имеет звездчатую конфигурацию и похожа на протоковый ин­фильтрирующий рак скиррозного строения. Характерной осо­бенностью опухолевого узла служат его небольшие размеры (1,5-2,5 см), что связано с медленным ростом карциномы.

Микроскопическая картина тубулярного рака представлена мелкими железами, расположенными на значительном расстоя­нии друг от друга в обильной строме. Железы не ветвятся и не анастомозируют друг с другом. Значительная часть желез имеет угловатую форму. Эпителий желез кубический или низкий цилиндрический, располагается в один ряд. Многие клетки на апикальной поверхности имеют реснички (апокриновый тип сек­реции). Клеточные элементы, формирующие железы, мономорфны, митотические фигуры не обнаруживаются.

Миоэпителиальные клетки не определяются; базальная мем­брана отсутствует или обнаруживается в виде небольших ее фрагментов, что хорошо демонстрируется при использовании ШИК-реакции.

В просветах большинства желез не содержится продуктов секреции. В некоторых железистых структурах имеются клеточ­ные мостики, соединяющие противоположные стенки железы (рис. 35).

Рис. 35. Тубулярная карцинома молочной железы:

а – значительная часть желез имеет неправильную форму с заостренными концами, железы выстланы одним рядом мономорфного эпителия; б – эпителиальные мостики в железистых структурах; в – реснички на апикальных поверхностях клеток

В значительной части (более 2/3) тубулярных карцином в опухолевом узле или вне его определяются очаги внутридолькового или внутрипротокового рака, как правило, микропапилляр­ного или криброзного типа (рис. 36).

Рис. 36. Сочетание тубулярного рака с неинфильтрирующей карциномой:

а – дольковой; б – протоковой криброзного типа

Строма опухоли обычно богата клеточными элементами. Микрокальцификаты выявляются, примерно, в половине случаев ту­булярного рака. Количество их может быть разным, локализа­ция - как в просветах железистых структур, так и в строме опухоли.

Рис. 37. Метастаз тубулярного рака молочной железы в лимфатический узел

Метастазирует тубулярная карцинома редко. Метастазы, как правило, обнаруживаются лишь в подмышечных лимфатических узлах (рис. 37) и их частота не превышает 10% от числа всех оперированных по поводу этого варианта рака. При этом наличие регионарных метастазов не является фактором, отягощающим прогноз. Тубулярный рак молочной железы характеризуется до­статочно благоприятным прогнозом. Частота рецидивирования и гематогенного метастазирования не превышает 4%. Иногда в тубулярном раке наблюдается сочетание со структурами обычной инфильтрирующей протоковой карциномы. Прогноз таких «сме­шанных» раков в значительной степени хуже, чем при чисто тубулярной карциноме. При этом преобладание тубулярного ком­понента делает прогноз лучше, чем при обычном, инвазивном протоковом раке.

Тубулярный рак иногда имитирует доброкачественное пора­жение молочной железы и, прежде всего, мелкожелезистый аденоз. Дифференциально-диагностические критерии этих процес­сов изложены в разделе, посвященном фиброкистозной болезни.

Рис. 38. Аденокистозный (криброзный) рак молочной железы:

а – кистозные формации, заполненные криброзными структурами; б - реснички на апикальных концах клеток

Аденокистозный рак (криброзный, цистаденоидный, цилиндрома) - редкая форма карциномы молочной железы, характе­ризующаяся очень благоприятным прогнозом. Макроскопически представляет собой опухолевый узел, не отличающийся от других форм инфильтрирующих опухолей. Как следует из названия, микроскопическое строение этой формы рака представлено кистозными формациями, заполненными криброзными («кружев­ными», солидными с круглыми отверстиями) разрастаниями из раковых клеток. Кисты, как правило, имеют неправильную форму. Они часто сочетаются с тубулярными структурами. Иногда кистозные формации имеют правильную округлую или овальную форму, а клетки, их образующие, мономорфны. Нередко на апикальных отделах клеток определяются реснички (рис. 38). В этом случае необходимо проводить дифференциальную диаг­ностику между инвазивным аденокистозным раком и неинфильтрирующей протоковой карциномой криброзного строения. На­личие макроскопически определяемого плотного узла опухоли и микроскопические проявления инвазии в жировую клетчатку свидетельствуют в пользу аденокистозного рака.

Секреторный (ювенильный) рак - редкая форма карциномы молочной железы, встречающаяся, главным образом, у девочек. Крайне редко может возникать у взрослых женщин в репродук­тивном периоде. При макроскопическом исследовании опреде­ляется четко очерченный опухолевый узел, обычно малых раз­меров. Микроскопическая картина достаточно характерна и пред­ставлена железистыми и солидными структурами, состоящими из крупных клеток с хорошо выраженной вакуолизированной цитоплазмой (рис. 39а). Значительная часть клеток имеет опти­чески пустую цитоплазму («гипернефроидного» вида). Просветы железистых структур заполнены эозинофильным ШИК-положительным секретом. Ядра, в основном, нормохромные с выра­женными ядрышками. Нередко центральная часть узла опухоли представлена гиалинизированной стромой без раковых клеток.

Прогноз благоприятный. Регионарное и отдаленное метастазирование выявляется редко.

Апокринный рак - крайне редкая форма, образованная эпи­телием апокринового типа. Опухолевые клетки крупные, имеют хорошо выраженную обильную, ШИК-положительную цитоп­лазму, содержащую эозинофильную зернистость. Ядра светлые, с хорошо выраженными ядрышками. Опухолевые клетки фор­мируют железисто-солидные или выстилают кистозные структу­ры. На апикальных концах раковых клеток нередко видны булавовидные выпячивания цитоплазмы (рис. 39б). Некоторые опу­холи представляют собой пристеночный узел в пределах кисты, выстланной доброкачественным эпителием апокринового типа. В связи с редкостью наблюдений апокринного рака достоверных сведений о его прогнозе не имеется.

Рак с метаплазией представляет собой инфильтрирующий протоковый рак, при котором наблюдаются различные варианты метапластических изменений. К их числу относится эпидермоидная карцинома - исключительно редкая опухоль молочной железы, выявляемая у женщин пожилого возраста. Мак­роскопически не отличается от обычного протокового инфильт­рирующего рака. В отдельных случаях в опухолевом узле можно увидеть центрально расположенную кисту, выполненную рого­выми массами. Микроскопически опухоль представляет собой протоковый инфильтрирующий рак с очагами плоскоклеточного строения, величина которых может варьировать в широких пре­делах. Иногда наряду с очагами высокодифференцированного плоскоклеточного рака можно наблюдать веретеноклеточные плоскоклеточные участки, непосредственно переходящие друг в друга.

Рис. 39. Редкие формы рака молочной железы:

а – секреторный (ювенильный) рак. Солидные структуры из клеток с оптически пустой цитоплазмой; б – апокринный рак. Булавовидные выпячивания цитоплазмы

Рис. 39. Редкие гистологические формы рака молочной железы:

а- секреторный (ювенильный) рак. Солидные структуры из клеток с оптически пустой цитоплазмой; б – апокринный рак. Булавовидные

В редких случаях в низкодифференцированном протоковом раке выявляются очаги хондроидного, остеоидного и даже гигантоклеточного остеокластоподобного строения.

Судить о прогнозе метапластических карцином молочной же­лезы не представляется возможным из-за малого количества наблюдений.

Липидсекретирующий рак также относится к числу редких гистологических вариантов карцином молочной железы. Он представлен солидными комплексами из крупных клеток с обильной вакуолизированной цитоплазмой, содержащей большое количество липидов (рис. 40), наличие которых следует подтвердить с помощью специальных методов окраски.

Описана, так называемая, карциноидная опухоль молочной железы (инвазивный протоковый рак с эндокринной дифференцировкой). Клиническая и макроскопическая картина при этой гистологической форме рака не отличается от таковой при обыч­ных инфильтрирующих карциномах. Карциноидный синдром не отмечается даже при распространенных формах заболевания. При микроскопическом исследовании определяются солидные гнезда мелких мономорфных клеток, разделенные фиброзными про­слойками, лентовидные и розеткоподобные структуры (рис. 41). Клетки этой формы рака содержат аргирофильные гранулы.

Воспалительный рак характеризуется клинической картиной мастита - болезненность, гиперемия, отек кожи молочной же­лезы. При макроскопическом исследовании выявляется протоко­вый инфильтрирующий рак с выраженным распространенным карциноматозом дермальных лимфатических сосудов (рис. 42). В отдельных случаях клинически определяемая воспалительная карцинома не сопровождается проникновением опухолевых кле­ток в дермальные лимфатические сосуды. И, наоборот, при распространенном карциноматозе лимфатических сосудов может не быть клинических признаков воспалительной карциномы (так называемая скрытая, «оккультная» - воспалительная карцинома). Выявление комплексов раковых клеток в лимфатических сосудах дермы, вне зависимости от наличия или отсутствия воспали­тельной реакции, является признаком, значительно ухудшающим прогноз.

Болезнь Педжета соска наиболее часто выявляется у пожилых женщин. Средний возраст больных около 50 лет, т.е. такой же, как и при других формах рака молочной железы. Болезнь Педжета характеризуется экземоподобным пораже­нием соска и протоковым раком молочной железы.

Первым клиническим проявлением болезни служат изменения кожи соска: отек, покраснение, мокнутие; могут появляться ко­рочки или чешуйки, иногда поверхностное изъязвление. В даль­нейшем эти изменения могут распространиться на ареолу и даже изредка на окружающую ее кожу. В отличие от экземы, которая протекает волнообразно, с обострениями и ремиссиями, при болезни Педжета ее проявления неуклонно прогрессируют и не реагируют на местное лечение.

Рис. 40. Липидсекретирующий рак молочной железы

Рис. 41. Карциноидная опухоль молочной железы

Рис. 42. Множественные эмболы раковыми клетками лимфатических сосудов кожи при воспалительном раке молочной железы

При микроскопическом исследовании в эпидермисе соска или ареолы определяются крупные (значительно крупнее эпителия эпидермиса) клетки с выраженной эозинофильной светлой цитоплазмой (клетки Педжета). Ядра таких клеток полиморфны, иногда пикнотизированы. Эти клетки чаше располагаются в глубоких слоях эпидермиса, но могут лежать на разных его уровнях. Клетки Педжета могут лежать отдельно друг от друга, располагаться изолировано или в виде небольших скоплений (рис. 43). Они никогда не проникают в дерму. Такие клетки могут быть обнаружены в выводных протоках и придатках кожи. Иногда в цитоплазме клеток Педжета выявляются гранулы ме­ланина - признак, который может привести к ошибочной ди­агностике меланомы. Вероятно, меланин перемешается в опухо­левые клетки Педжета из близлежащих меланоцитов путем цитокринии.

Иммуногистохимически опухолевые клетки Педжета экспрессируют ЕМА, мембранный антиген глобул молочного жира, СЕА (при использовании поликлональных антител), кератин низко­молекулярной массы и инволюкрин.

Рак молочной железы — это злокачественное новообразование из клеток молочной железы. В большинстве случаев возникает у женщин, однако редко появляется и у мужчин.

О диагностике рака молочной железы вы можете почитать в статье «Рак груди: 8 вопросов после диагностики» .

Типы рака молочной железы

Внутрипротоковая гиперплазия

Аномальное увеличение числа клеток внутри каналов.

Внутрипротоковая гиперплазия с атипией

Доброкачественное состояние, при котором клетки имеют аномальные свойства и темпы роста.

Внутрипротоковая карцинома и протоковая карцинома IN SITU

Неинвазивный рак молочной железы, локализованный и ограниченный молочными протоками в груди.

Понимание концепций, которые описывают различные типы рака молочной железы очень важно, поскольку эти типы отличаются друг от друга симптомами и методами лечения.

Рак молочной железы делится на 2 категории: неинвазивный рак молочной железы и инвазивный рак молочной железы.

Неинвазивный рак молочной железы

Аденокарцинома

Двумя основными подвидами аденокарциномы являются протоковая карцинома и дольковая карцинома . Есть также различные вторичные подвиды в этой категории, некоторые из которых имеют важные характеристики для прогноза.

Внутрипротоковая карцинома молочной железы (DCIS)

Это наиболее распространенный неинвазивный рак молочной железы. Раковые клетки находятся внутри протоков, но не распространяются в жировую ткань молочной железы. На данной ранней стадии рака молочной железы можно вылечить почти 100% женщин с этим диагнозом. Маммография является лучшим способом для обнаружения DCIS.С увеличением числа женщин, которые проходят маммографию, диагноз DCIS становится более распространенным.

Дольковая карцинома (LCIS)

Хотя на самом деле она не является раковым состоянием, иногда ее классифицируют как разновидность неинвазивного рака молочной железы, а также называют дольковой неоплазие й. Она происходит из молочных желез, но не проникает за пределы протоков. Большинство врачей считают, что сама по себе LCIS не может стать инвазивным раком. У женщин с этим диагнозом повышен риск развития инвазивного рака молочной железы в одной из грудей. Поэтому важно, чтобы женщины с данным диагнозом проходили регулярное медицинское наблюдение — осмотр врача дважды или трижды в год и маммографию раз в год.

Инвазивный рак молочной железы

Понятие «рак молочной железы», как правило, относится к инвазивному раку молочной железы. Это означает, что раковые клетки уже развили в себе способность выживать за пределами их начального происхождения, и даже распространиться на другие части тела. Потенциальную способность опухоли к распространению определяют с помощью градирования.

Рак молочной железы распространяется посредством инфильтрации раковых клеток в кровь и/или лимфатическую систему молочной железы, а затем с помощью этих систем в другие части организма, вызывая образование опухолей, называемых метастазами. Именно метастазы делают заболевание более тяжелым.

Потенциал распространения еще не означает, что расширение действительно произошло, однако решения по тактике лечения, как правило, основываются на оценке степени риска распространения.

Инфильтративная инвазивная протоковая карцинома (IDC)

Этот рак, который образовался в молочном протоке, а затем распространился в жировую ткань груди. На этом этапе, он имеет потенциал к метастазированию в других частях организма. Около 80% инвазивного рака молочной железы относятся к этой категории.

Инфильтративная инвазивная дольковая карцинома (ILC)

Этот рак молочной железы, образовавшийся в молочном протоке, также как и IDC имеет потенциал метастазирования в другие части организма. Его сложно диагностировать на маммографии.10-15% инвазивного рака молочной железы относятся к этой категории.

Воспалительный рак молочной железы

Это редкий тип инвазивного рака молочной железы (около 1%). Кожа груди становится красной и горячей, как при воспалении, она становится грубой и бугристой на ощупь, как апельсиновая корка. Эти симптомы вызваны раковыми клетками, блокирующими лимфатические сосуды в коже на груди. Врачам известно, что эти изменения не вызваны воспалением или инфекцией, однако название, данное этому типу рака молочной железы в прошлом, сохранилось до сих пор.

Медуллярная карцинома

При этом особом типе инвазивного рака молочной железы имеется четкая граница между опухолевой и здоровой тканями. Эта разновидность также характеризуется большими раковыми клетками, а также присутствием клеток иммунной системы по краям опухоли.5% инвазивного ракрака молочной железы относятся к этой категории, и шансы на выздоровление при данном типе инвазивного рака молочной железы.

Коллоидный рак

Это редкий тип инвазивного рака молочной железы происходит слизи производству раковых клеток. Прогноз при данном диагнозе лучше, чем у инвазивного рака молочной железы других видов. Этот тип также известен как коллоидная карцинома.

Болезнь Педжета — рак соска молочной железы

Этот тип рака начинается в протоках и распространяется на кожу ареолы соска.
Это редкий тип рака молочной железы, встречающийся примерно в 1% случаев. Начальные симптомы могут быть лёгкими, и диагноз часто ошибочно принимают за воспаление кожи. Первоначальные ощущения, такие как сыпь, раздражение, жжение, покраснение и шелушение кожи соска и ареолы, а иногда и кровотечения. Из-за ошибочного диагноза может произойти задержка в диагностике опухоли. Поэтому важно быть готовым к возможности того, что это рак молочной железы.

Симптомы болезни Педжета:

• Постоянное покраснение, образование корки на соске, которая вызывает раздражение и жжение.
• Рана на соске, которая не вылечивается.
• Симптомы обычно появляются только на одном соске.

Филлоидная опухоль

Это редкий тип опухоли молочной железы из стромы — соединительной ткани груди — в отличие от других опухолей, развивающихся из молочных желез или протоков. Эти опухоли, как правило, доброкачественные, но в редких случаях могут быть злокачественными, и имеют потенциал к метастазированию.

Доброкачественные опухоли, как правило, легко удаляются с узким удалением здоровой ткани. Злокачественные необходимо удалить с более широким удалением здоровой ткани, или выполнить полную резекцию молочной железы (мастэктомия). Этот рак не реагирует на гормональную терапию и химиотерапию.

Трубчатая карцинома

Около 2% всех случаев рака молочной железы являются особым видом инвазивного рака молочной железы.

Узнать подробнее о лечении рака груди в клинике «Хадасса»: Лечение рака молочной железы в Израиле

Для бесплатной индивидуальной консультации заполните форму ниже.

Стволовые клетки и клетки-предшествен­ники эпителия
Рак: солидный, мелко­клеточный, фиброзный, медуллярный
Доброкачественные опухоли
К этой группе эпителиальных опухолей относят папиллому и аденому.
Папиллома. Опухоль из плоского или переходного эпителия Обычно имеет сосочковый вид (напоминает цветную капусту) построена из клеток разрастающегося покровного эпителия, число слоев увеличено. Строма выражена хорошо и растет вместе с эпителием. В папилломе сохраняются свойства эпителиальных опухолей: полярность, комплексность и наличие базальной мем­браны. Чаще всего папиллома наблюдается на коже, слизистых оболочках полости рта, пищевода, голосовых связок, лоханок по­чек, мочеточников мочевого пузыря.
Аденома. Опухоль из призматического и железистого эпите­лия. Встречается на слизистых оболочках, выстланных призма­тическим эпителием, и в железистых органах. Аденомы слизи­стых оболочек, выступающие над поверхностью в виде полипа, называют аденоматозными (железистыми) по­липами. Если в аденоме сильно развита строма, то говорят о фиброаденоме. В опухоли эпителий сохраняет комплексность. Полярность и базальную мембрану. Различают альвеолярную, трабекулярную, сосочковую аденому, если в аденоме образуются полости, то говорят о цистаденоме.
Злокачественные опухоли
Злокачественная опухоль, развивающаяся из низкодифференцированных клеток эпителия, - это рак. Различают следующие микроскопические формы рака.
"Рак на месте" (carcinoma in situ). Форма рака без инфильтрирующего роста, но с выраженным клеточным атипизмом. Опу­холь растет в пределах эпителиального пласта.
Плоскоклеточный (эпидермальный) рак. Развивается в коже и слизистых оболочках, покрытых плоским эпителием. Опухоле­вый эпителий теряет полярность, комплексность и базальную мембрану. В результате ороговения (ороговевающий рак) образуются раковые жемчужины. В эпители­альных клетках с низкой дифференцировкой ороговения не про­исходит. Развивается неороговевающий плоско­клеточный рак.
Аденокарцинома (железистый рак). Развивается из призмати­ческого эпителия, выстилающего слизистые оболочки, и эпите­лия желез. В опухоли выражен клеточный атипизм, эпителий те­ряет комплексность, полярность, базальную мембрану. В зависи­мости от степени дифференцировки выделяют высокодифференцированную, умеренно дифференци­рованную и низкодифференцированную аденокарциному. В опухоли часто встречаются некрозы и кровоизлияния.
Слизистый (коллоидный) рак. Клетки, из которых состоит опухоль, продуцируют большое количество слизи, имеют при­знаки выраженного клеточного атипизма. Слизистый рак - од­на из форм низкодифференцированной аденокарциномы.
Солидный рак. Форма низкодифференцированного рака. В клетках резко выражен клеточный атипизм. Имеет трабекулярное строение.
Мелкоклеточный рак. Форма низкодифференцированного рака. Построен из лимфоцитоподобных клеток. В нем часто от­мечаются некрозы и кровоизлияния.
Фиброзный рак (скирр). Построен из атипичных клеток, заму­рованных в сильно развитой строме (грубоволокнистой соедини­тельной ткани). Относится к низкодифференцированным ракам.
Медуллярный (аденогенный) рак. Форма низкодифференци­рованного рака, построенного из атипичных эпителиальных кле­ток. Характеризуется преобладанием паренхимы над стромой. В нем часто встречаются некрозы и кровоизлияния.
Опухоли экзо - и эндокринных желез , а также эпителиальных покровов
Клетки этих опухолей, сохраняя функциональные и морфологические черты тех органов, из которых они развиваются, встречаются в эпителиальных покровах, экзо- и эндокринных же­лезах.
Опухоли экзокринных желез и эпителиальных покровов
Разновидности экзокринных желез и эпителиальных покро­вов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Опухоли экзокринных и эпителиальных покровов

Источник		Опухоли
	доброкачественные	злокачественные
Печень гепатоциты	Печеночно-клеточная аденома (гепатома)	Печеночно-кле­точный рак
Почки эпителий канальцев Метанефрогенная ткань	Аденома	Почечно-клеточный рак Нефробластома
Молочная железа эпителий альвеол и выводных протоков эпителий крупных прото­ков (локализуется в обла­сти соска и ареолы)	Фиброаденома (периканаликулярная интраканаликулярная)	"Рак на месте": дольковый, протоковый Болезнь Педжета (рак)
Матка оболочка хориона	Пузырный занос	Деструирующий (злокачественный) пузырный занос; хорионэпителиома (хорионкарцинома)
Кожа эпителий протоков пото­вых желез эпителий секреторных от­делов потовых желез эпителий волосяных фол­ликулов эпителий различных отде­лов придатков кожи	Сирингоаденома Гидраденома Трихоэпителиома	Рак Рак Базально-клеточный рак

ПЕЧЕНЬ. Печеночно-клеточная аденома. Доброкачествен­ная опухоль, возникающая из гепатоцитов, образует трабекулы. Печеночно-клеточный (гепатоцеллюлярный) рак. Построен из атипичных гепатоцитов. Может расти в виде одного или несколь­ких узлов. Обычно строит трабекулы, реже - тубулярные структу­ры. Строма опухоли выражена слабо, много тонкостенных сосудов.
ПОЧКИ. Аденома. Доброкачественная опухоль, имеет тубулуярное, иногда трабекулярное строение. В зависимости от состава клеток различают темноклеточную, светлоклеточную (гипернефроидную) и ацидофильную аденомы.
Почечно-клеточный (гипернефроидный) рак. Злокачествен­ная опухоль, построенная из атипичных клеток, часто сопровож­дается некрозами и кровоизлияниями. Характерны рост по венам и ранние гематогенные метастазы в легкие, кости, печень, проти­воположную почку. В зависимости от клеточного состава выде­ляют следующие микроскопические формы: светлоклеточный, зернисто-клеточный, железистый, саркомоподобный, смешанно-клеточный.
Нефробластома (эмбриональный рак почки, опухоль Вильмса). Злокачественная опухоль смешанного строения, состоит из эпителиальных клеток, образующих солидные и тубулярные структуры, и поперечнополосатых мышц, жировой клетчатки, хряща, сосудов. Встречается у детей.
МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА. Опухоли очень разнообразны и час­то развиваются на фоне дисгормональной доброкачественной дисплазии.
Фиброаденома. Доброкачественная опухоль из железистого эпителия с сильно развитой стромой. Различают перикана-ликулярную, интраканаликулярную фиброаде­номы. Редко встречается листовидная (филлоидная) опухоль.
Рак молочной железы. Представлен следующими формами: неинфильтрирующим дольковым и внутрипротоко-вым раком, болезнью Педжета.
Неинфильтрирующий дольковый рак (дольковый "рак на месте"). Построен из атипичных клеток, растет в дольке, имеет же­лезистый или солидный варианты.
Неинфильтрующий внутрипротоковый рак (протоковый "рак на месте"). Может быть сосочковым, криброзным и угревидным. Растет в пределах протока, часто подвергается некрозу, возмож­ны кальцинаты.
Болезнь Педжета. Развивается из эпидермиса или эпителиаль­ных клеток крупных протоков. Образуются крупные светлые клетки (клетки Педжета) в базальных и средних слоях эпидерми­са. Опухоль локализуется в области соска и ареолы.
Все перечисленные формы рака молочной железы при прогрессировании превращаются в инфильтрирующий рак молоч­ной железы.
МАТКА. Эпителиальные опухоли представлены деструирующим пузырным заносом и хорионэпителиомой.
Деструирующий (злокачественный) пузырный занос. Пред­ставлен ворсинами хориона крупных размеров, врастающими в стенки вен матки и малого таза. В ворсинах преобладают синци-тиальные клетки. Иногда очень трудно отличить от хорионэпителиомы.
Хорионэпителиома (хорионкарцинома). Злокачественна опухоль трофобласта, развивается из остатков последа. Описана М.Н.Никифоровым (1886) и Маршаном (1887). Состоит из эле­ментов цито- и синцитиотрофобласта. Строма опухоли отсутст­вует, сосуды имеют вид полостей, в которых плавают опухоле­вые клетки. Характерны гематогенные метастазы. Опухоль гор­монально активна, симулирует беременность. Иногда встречают­ся эктопические хорионэпителиомы: в средостении, яичках у мужчин, мочевом пузыре, яичнике у женщин.
КОЖА. Опухоли многочисленны. Мы рассмотрим наиболее важные.
Сирингоаденома. Доброкачественная опухоль из эпителия протоков потовых желез. Характерны выстилка двухслойным эпителием, образование сосочков и тубул.
Гидраденома. Доброкачественная опухоль из секреторного эпителия потовых желез, часто формирует сосочки.
Трихоэпителиома. Доброкачественная опухоль из эпителия волосяного фолликула, типичны кисты, заполненные роговым веществом.
Базально-клеточный рак (базалиома). Опухоль развивается из базальных клеток эпидермиса, клетки располагаются тяжами или гнездами. Опухоль растет радиально, разрушая прилежащую ткань, но метастазов не дает. Может рецидивировать.
Злокачественные опухоли производных кожи представлены раком потовых, сальных желез и волося­ных фолликулов. Встречаются редко.
Опухоли эндокринных желез
Разновидности этих опухолей представлены в табл. 3.
Таблица 3. Опухоли эндокринных желез

Источник		Опухоли
	доброкачественные	злокачественные
Яичники трубно-маточный эпителий строма полового тяжа клетки зачатка мужской половой железы	Серозная и муцинозная цистаденома Текома Гранулезоклеточная опухоль	Серозная цистаденокарцинома; псевдомуцинозная цисткарцинома Текома злокачественная Гранулезоклеточная опухоль злокачественная Дисгерминома
Яички половые клетки гранулоциты (клетки Лейдига) сустентоциты (клетки Сертоли)	Опухоль из кле­ток Лейдига Опухоль из кле­ток Сертоли	Семинома
герминогенные клетки и клетки стромы		Гонадобластома
Щитовидная железа клетки А и В	Аденома фолликулярная	Фолликулярный, папиллярный, не- дифференциро­ванный рак (мел­ко- и гигантоклеточный)
клетки С	Аденома солидная	Солидный рак с амилоидозом стромы (медуллярный рак)
Околощитовидные железы главные клетки	Аденома	Рак
Надпочечники клетки коркового слоя	Аденомы адренокортикальные	Адренокортикальный рак
клетки мозгового слоя	Феохромоцитома	Злокачественная феохромоцитома
Вилочковая железа эпителиальные клетки	Тимома (кортикально-клеточная, медуллярно-клеточная, смешанно-клеточная, гранулематозная)	Рак
Гипофиз	Аденома хромофобная, эозинофильная, базофильная	Рак
Эпифиз	Пинеалома
Поджелудочная железа		Злокачественные
В-клетки С-клетки А-клетки D 1 -клетки Е с -клетки D-клетки	Инсулинома Гастринома Глюкагонома Випома Серотонинома Соматостатинома	инсулинома, гастринома, глюкагонома, випома, серотонинома, соматостатинома
Желудочно - кишечный тракт энтерохромаффинные клетки	Карциноид	Злокачественный карциноид

ЯИЧНИКИ. Опухоли могут развиваться из эпителия, стромы, полового тяжа и герминогенной ткани, могут быть доброкачест­венными и злокачественными. Рассмотрены наиболее важные опухоли яичников.
Серозная цистаденома. Доброкачественная эпителиальная опухоль, имеющая вид кисты, обычно заполнена серозной жид­костью. Иногда в кистах возможно сосочковое разрастание эпи­телия.
Муцинозная цистаденома (псевдомуцинозная кистома). Доб­рокачественная эпителиальная опухоль. Кисты выстланы приз­матическим эпителием, в полости находится слизь. Иногда вы­стилающий эпителий образует сосочки. В случае разрыва кисты возможна также имплантация клеток кисты по брюшине.
Серозная цистаденокарцинома. Злокачественная эпителиаль­ная опухоль, обычно имеет сосочковое строение. Характерны имплантационные метастазы по брюшине.
Псевдомуцинозная цисткарцинома (рак из псевдомуцинозной кисты). Злокачественная эпителиальная опухоль, построенная из атипичных клеток, образующих солидные, железистые и криб-розные структуры. Часто встречается некроз.
Текома. Доброкачественная опухоль из стромы полового тя­жа. По строению может напоминать фиброму. Этот вариант опу­холи обычно гормонально-неактивный. Если опухоль построена из светлых, напоминающих эпителий клеток, то она обычно гор­монально-активная и продуцирует эстрогены.
Злокачественная текома. Характеризуется выраженным по­лиморфизмом и атипией клеток, напоминает саркому, гормонально-неактивна.
Гранулезоклеточная опухоль (фолликулома). Доброкачест­венная опухоль полового тяжа. Растет из гранулезы. Клетки об­разуют трабекулярные и тубулярные структуры. Опухоль гормо­нально-активная, вырабатывает эстрогены.
Злокачественная гранулезоклеточная опухоль (рак). Отлича­ется большим полиморфизмом клеток, быстрым ростом и мета­стазами.
Дисгерминома. Злокачественная опухоль, образующаяся из клеток зачатка мужской половой железы, напоминает семиному, в строме встречаются лимфоциты.
ЯИЧКИ. Опухоли весьма разнообразны. Различают: 1) герминогенные опухоли; 2) опухоли из клеток гонадной стромы;3)опухоли, возникающие из оболочек яичка и придатков; 4) опухоли, развивающиеся из герминогенных элементов и клеток гонадной стромы.
Семинома (дисгерминома). Злокачественная опухоль, построенная из герминогенного атипичного эпителия. Наиболее часто тречающаяся опухоль. Довольно рано дает метастазы. Нередко сопровождается некрозами.
Опухоль из клеток Лейдига (лейдигома). Развивается из гландулоцитов - клеток гонадной стромы, доброкачественная, гор­монально-активная.
Опухоль из клеток Сертоли. Доброкачественная опухоль из сустентоцитов, гормонально-активная, вызывает преждевремен­ное половое созревание у детей.
Опухоли из герминогенных клеток и клеток гонадной стромы (гонадобластомы). Развиваются из клеток типа семиномы и кле­ток, напоминающих сустентоциты и гранулезоклеточные эле­менты. Обычно метастазирует герминогенный компонент.

3310 0

Медуллярный рак

Медуллярный рак молочной железы (РМЖ) - это хорошо отграниченная опухоль, построенная из низкодифференцированных клеток, которые формируют крупные пласты без железистых структур, строма скудная с выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией.

Медуллярный рак выявляют в 1-2% всех карцином молочной железы. Средний возраст женщин, у которых выявлен медуллярный рак, составляет 45 лет-52 года.

Опухоль хорошо очерчена, мягкая при пальпации. При маммографии этот вариант карцином может быть принят за доброкачественное поражение, поскольку имеет отчетливо округлую форму с четкой границей и мягкую консистенцию. Цвет опухоли различный: от телесно-коричневого до серого. Часто отмечают фокусы некроза и кровоизлияний. Средний диаметр колеблется в пределах от 2,0 до 9,0 см.

Выделяют 5 классических морфологических черт медуллярной карциномы:

1) синцитиальные структуры отмечают в более чем в 75% площади опухолевого среза. Опухолевые клетки формируют пласты, обычно в четыре-пять и больше слоев клеток, разделенных небольшим количеством соединительной ткани. Возможны фокусы некроза и плоскоклеточной дифференцировки;

2) опухолевые клетки не формируют железы и трубочки даже в небольшом количестве;

3) обращает внимание выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы. Плотность этого инфильтрата изменяется от случая к случаю, при этом мононуклеарные клетки могут быть единичными или настолько многочисленными, что полностью скрывают клетки опухоли. Возможны лимфоидные фолликулы и/или эпителиоидные гранулемы;

4) клетки опухоли обычно округлой формы с оптически пустой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или несколько ядрышек. Ядерный полиморфизм может быть умеренным или выраженным, что соответствует умеренному или низкому уровню гистологической дифференцировки (G2 или G3). Митозы многочисленны, также возможны атипические гигантские клетки;

5) полная гистологическая картина опухоли лучше всего представлена при ее изучении на малом увеличении микроскопа. Края опухоли могут быть сдавлены за счет фиброза периферической ткани.

Кроме этих типичных морфологических признаков медуллярного РМЖ в опухоли часто присутствует компонент внутрипротокового рака, который расположен в окружающих опухоль, не связанных с опухолевой массой, тканях.

Эти диагностические признаки, особенно состояние краев, иногда трудно оценить на практике, что может привести к гиподиагностике медуллярной карциномы.

Синцитиальный вид роста опухолевых клеток, отсутствие трубчатых образований, лимфоплазмоцитарный инфильтрат, редкость (менее 25%) некрозов в опухоли являются наиболее явными и характерными чертами медуллярной карциномы.

В случаях когда опухоль помимо явно медуллярного строения имеет и другую гистологическую картину, разные авторы предлагают различные формулировки диагноза. При сочетании синцитиального компонента с лимфоидным инфильтратом и тубулярного компонента предложен термин «атипичный медуллярный рак».

Однако в связи с отсутствием четких морфологических и клинических различий между атипичным медуллярным раком молочной железы и протоковым раком ряд исследователей предлагают не применять термин «атипичный медуллярный рак», а заменить его термином «инвазивный протоковый рак с медуллярными характеристиками».

Проточная цитометрия и иммуногистохимические исследования показали, что большинство медуллярных карцином анеуплоидны, имеют высокую пролиферативную активность и высокий уровень апоптоза. Медуллярная карцинома обычно лишена рецепторов эстрогена и имеет низкий уровень гиперэкспресии HER-2.

Профиль цитокератинов типичной и атипичной медуллярной карциномы сходен и не имеет значительных отличий от обычной протоковой карциномы. Опухолевые клетки медуллярного рака имеют высокую адгезию, формируют пласты, что контрастирует с низкодифференцированным видом самих клеток и высоким митотическим индексом.

Для рака характерна экспрессия межклеточных молекул адгезии-1 и Е-кадгерина. Это может считаться причиной медленного распространения опухоли и позднего поражения подмышечных лимфатических узлов.

Данные иммуногистохимического исследования лимфоидного инфильтрата медуллярной карциномы свидетельствуют, что в основном он состоит из зрелых Т-лимфоцитов. Однако в литературе отмечены случаи поликлонального В-клеточного лимфоцитарного инфильтрата в медуллярном раке.

Определяют плазматические клетки, экспрессирующие IgG или IgA. Увеличенное количество активированных цитотоксических лимфоцитов подтверждает наличие активной иммунной реакции организма хозяина на опухоль. Экспрессия молекул HLA I и НLA II в клетках опухоли как следствие иммунного ответа считается типичной чертой медуллярной карциномы.

Морфология медуллярного рака напоминает лимфоэпителиальные поражения, ассоциированные с вирусом Эпштейпа-Барр, при этом сам медуллярный рак только в очень небольшом количестве случаев экспрессирует антигены вируса Эпштейна-Барр. В то время как протоковый РМЖ ассоциирован с вирусом Эпштейна-Барр в 31-51% случаев.

Высокий уровень заболеваемости медуллярной карциномой отмечают у больных с мутацией линии BRCA1. Менее часто эту опухоль выявляют у пациенток с мутацией BRCA2 или обеими мутациями.

Типичная медуллярная карцинома составляет 7,8-13% BRCA1-ассоциированных карцином молочной железы, что контрастирует с 2% в группе других карцином. Тем не менее наличие медуллярных черт определяют в 35-60% опухолей, возникающих у носителей мутации BRCA1 (фото 66, 67).

Фото 66. Медуллярный рак молочной железы. Пласты опухолевых клеток на фоне лимфоцитарной инфильтрации стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 67. Медуллярный рак молочной железы. Клетки рака округлой формы со светлой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или несколько ядрышек. Гематоксилин-эозин, х 200

Медуллярная карцинома также характеризуется высоким уровнем повреждений ТР53. В 39-100% случаев выявляют соматическую мутацию и в 61-87% мутация связана с накоплением белка. Это отличает данную форму РМЖ от обычного протокового рака: там повреждения ТР53 определяют в 25-30% случаев.

Неспецифическая мутация ТР53 характерна для медуллярной карциномы, сверхэкспрессия белка ТР53 может являться биологическим маркером вышеуказанной карциномы.

Как BRCA1, так и ТР53 вовлечены в процесс репарации ДНК, и повреждение этих генов (вместе с высоким уровнем пролиферации) обусловливает высокую чувствительность медуллярной карциномы к радио- и/или химиотерапии.

Считается, что медуллярный рак имеет более благоприятный прогноз, чем обычная инвазивная протоковая карцинома молочной железы, однако этот вопрос продолжает дискутироваться. В разных источниках прогноз оценивают по-разному. 10-летняя выживаемость пациенток с медуллярной карциномой колеблется от 50 до 90%.

Эти колебания могут объяснять различия в диагностических критериях. Медуллярная карцинома может давать метастазы в подмышечных лимфатических узлах, однако поражение лимфатических узлов выявляют менее чем в 10% случаев.

Муцин-/слизепродуцирующий рак

Эту группу составляют опухоли, в которых выражена вне-или внутриклеточная гиперпродукция слизи. В зависимости от уровня нарушения метаболизма гликопротеинов, составляющих основной компонент слизи, выделяют слизистый рак, цистаденокарциному, рак из цилиндрического эпителия со слизепродуцированием (из мукоцитов), перстневидно-клеточный рак.

Первые два подтипа ассоциированы с протоковым раком in situ, а перстневидно-клеточный рак с дольковым РМЖ.

Виды слизепродуцирующего рака составляют 2% в структуре всех типов рака молочной железы. Их могут диагностировать в любом возрасте, но наиболее часто у жен ищи старше 60 лет.

Вид опухоли довольно характерный - очень мягкая (в виде желе), представляет собой четко отграниченный от окружающих тканей узел серого цвета, иногда опухоль не отграничена.

Внешний вид опухоли типичен. При наличии некрозов и кровоизлияний диагноз ставят ad oculus. Однако миксоидная фиброаденома (фиброаденома с миксоидной трансформацией стромы) может быть очень сходна с муцинпродуцирующим раком.

Для дифференциальной диагностики нужно учитывать, что поверхность разреза фиброаденомы имеет неравномерную окраску, капсулу и кисты, более плотная, сохраняет свою форму.

Характерной гистологической картиной слизистого рака являются обширные поля слизи, в которых находятся комплексы мелких клеток. Нежные фиброзные перегородки могут разделять поля слизи на участки.

В опухолевых клетках слабо выражена цитоплазма, клетки располагаются как по отдельности, так и группами, формируя мелкие тубулярпые, редко микропапиллярные комплексы. В слизистом раке, как правило, нет атипии клеток, содержится большое количество митозов, микрокальцинатов.

Внутрицитоплазматический муцин практически всегда отсутствует, в то же время внеклеточная слизь обильна и хорошо окрашивается муцикармином. Значительная часть слизистых карцином имеет нейроэндокринную дифференцировку, которая подтверждается позитивной реакцией с антителами, выявляющими хромогранин А и синаптофизин.

Традиционно типы слизистого РМЖ разделяют на истинные и смешанные. В смешанных вариантах слизистого рака в диагнозе должны быть указаны все типы роста рака в долевом соотношении. Типичным компонентом, сочетающимся со слизистым раком, является инвазивный протоковый рак.

Истинно слизистый рак в свою очередь подразделяют на клеточный и малоклеточный. Как уже упоминалось, иногда клетки клеточного подтипа истинного слизистого рака содержат внутрицитоплазматический муцин и аргирофильные гранулы (фото 68, 69).

Фото 68. Слизистый рак молочной железы. Комплексы опухолевых клеток среди муцина. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 69. Слизистый рак молочной железы. Папиллярные структуры раковых клеток на фоне муцина. Гематоксилин-эозин, х 100

Прогноз слизистого РМЖ в целом благоприятный. Степень нейроэндокринной активности не коррелирует с прогнозом. Высокая клеточность рака является фактором, ухудшающим прогноз.

В случае смешанного типа слизистого рака прогноз менее благоприятный, чем при истинном типе. Так, 5-летняя смертность вследствие истинного типа составила 10% в отличие от 29% при смешанном типе слизистого рака. Вовлечение аксиллярных лимфатических узлов отмечали в 3-15% случаях истинного слизистого рака и в 33-46% - смешанного типа.

Описана казуистическая причина смерти у пациентки, связанная с инфарктом головного мозга вследствие эмболии муцином мозговых артерий.

Цистаденокарцинома и рак из цилиндрических мукоцитов

Цистаденокарцинома и рак из цилиндрических мукоцитов по своему гистологическому строению очень сходны с раком яичника. Это редкие формы РМЖ.

Так, муцинозная цистаденокарцинома описана только в четырех наблюдениях, а рак из цилиндрических мукоцитов в двух.

Гистологическое строение этих опухолей похоже на аденокарциному яичника. Вид клеток также аналогичен таковым при раке яичника. Муциноциты - это высокие клетки с оптически пустой цитоплазмой и со смещенным в базальную часть клетки ядром.

Включение в ряд типичных клеток вышеуказанного строения клеток с эозинофильной трансформацией цитоплазмы является неблагоприятным прогностическим маркером, так как инвазия и метастазирование осуществляется в основном за счет клеток именно этого типа. В 2-летних наблюдениях ни у одной из женщин не выявлено признаков рецидива или метастазирования.

Перстневидно-клеточный рак

Перстневидно-клеточный рак имеет два типа роста: в виде мишени, как при классическом дольковом раке, и в виде диффузного роста опухолевых клеток, как при диффузном перстневидно-клеточном раке желудка. Клетки рака со светлой обильной цитоплазмой (фото 70, 71).

Фото 70. Перстневидно-клеточный рак молочной железы, рост клеток рака в виде мишени. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 71. Перстневидно-клеточный рак молочной железы , диффузный рост клеток рака. Гематоксилин-эозин, х 400

Последний тип часто ассоциирован с перстневидно-клеточным вариантом протокового

Джейн Е. Хенни, Винсент Т. ДеВита ( Jane Е. Henney , Vincent Т. DeVita , Jr .)

Рак молочной железы весьма распространен среди женщин Западного полушария. В 1985 г. в США было зарегистрировано 119000 женщин и примерно 1000 мужчин с этим заболеванием. В последние годы наиболее частой причиной смерти женщин от злокачественных новообразований стал рак легкого, однако до недавнего времени первое место по летальным исходам при онкологических заболеваниях женщин занимал рак молочной железы, от которого в настоящее время в США ежегодно умирает примерно 38 400 женщин.

Факторы риска: этиология и эпидемиология. В США нет женщины с таким низким риском заболевания раком молочной железы, который позволил бы исключить ее из общей программы медицинского просвещения и контроля за состоянием здоровья при достижении соответствующего возраста. Даже если не обнаруживаются факторы риска, то у одной из каждых 11 женщин в США развивается рак молочной железы.

К группе риска в убывающем порядке относятся женщины, у матерей которых еще до наступления менопаузы развился двусторонний рак молочной железы; женщины, кровные родственницы которых заболели дву- или односторонним раком молочных желез после наступления менопаузы; женщины в возрасте старше 50 лет, не имеющие детей или родившие первого ребенка в возрасте после 30 лет; женщины, в анамнезе которых есть указания на хронические заболевания молочных желез (особенно эпителиальная гиперплазия); женщины, подвергшиеся в раннем возрасте воздействию ионизирующей радиации в дозах, превышающих 0,5 Гр (50 рад), а также склонные к полноте.

За исключением плато в возрасте 50 лет, риск заболевания раком молочных желез с возрастом увеличивается. Раннее начало менструаций, позднее наступление менопаузы (после 55 лет) и/или нерегулярный менструальный цикл также относятся к факторам риска. Искусственно вызванная менопауза в возрасте до 35 лет в некоторой степени служит защитой от рака молочных желез; в этом случае примерно в три раза уменьшается риск его развития по сравнению с женщинами, у которых менопауза развивается как естественный процесс. То же трехкратное снижение риска отмечено у женщин, родивших первого ребенка в возрасте до 18 лет, по сравнению с женщинами, родившими первого ребенка в возрасте после 30 лет. Однако у женщин, родивших первого ребенка в еще более позднем возрасте, риск развития рака молочных желез незначительно выше по сравнению с нерожавшими женщинами.

Что касается семейной предрасположенности, то ее причины до сих пор недостаточно выяснены, хотя иногда отмечают факт наследования аутосомно-доминантного типа, по-видимому, патологического гена по материнской или отцовской линии. Этот специфический ген, как полагают, широко распространен, но отличается низкой пенетрантностью (проявляемость). Предполагают, что аллель, повышающий восприимчивость к подобного рода пенетрантности, связан с генным локусом, аллели которого обусловливают полиморфизм глутаматпируваттрансаминазы.

Молочная железа представляет собой один из многих органов, чрезвычайно чувствительных к воздействию ионизирующей радиации. Воздействие на нее ионизирующей радиации представляет значительную опасность злокачественного перерождения. Данные, подтверждающие это, основываются на результатах обследования женщин, переживших атомные бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки, и женщин, подвергшихся облучению с лечебной целью, а также женщин, которым неоднократно проводили флюороскопическое обследование при пневмоторакальном лечении по поводу туберкулеза. При этом было показано, что существует прямая взаимосвязь между дозой ионизирующей радиации и повышением риска заболевания раком молочной железы, которую можно представить линейным графиком как при многократных малых дозах радиации, так и дозах, равных 0,5 Гр (30 рад). Повышен риск злокачественных новообразований молочной железы и у женщин, подвергшихся радиационным воздействиям в раннем подростковом возрасте. При этом ни дробность, ни прерывистость облучения не снижают риска заболевания, которое, может развиться в любое время, даже в возрасте после 45 лет. Интервал между облучением и началом болезни зависит от многих факторов, в том числе от возраста женщины, характера и степени ее дисгормональных расстройств (гормональный дисбаланс).

Распространенность рака молочной железы значительно варьирует в различных географических регионах и во многом зависит от миграции населения. Так, например, у женщин азиатского происхождения, проживающих в странах Востока, риск заболевания невелик. Несмотря на это, у женщин, чьи предки давно мигрировали на Гавайские острова или в континентальные регионы США, частота заболевания соответствует таковой у местных жительниц. Несмотря на то что в настоящее время еще не созданы четкие и доказательные гипотезы развития этого онкологического заболевания, нельзя сбрасывать со счетов в качестве предрасполагающих факторов и диетический фактор (потребление большого количества жира и склонность к полноте). Фактор питания может явиться, по-видимому, одним из условий разнообразных нарушений метаболизма эстрогенов и повышения их активности, способствующих росту опухоли.

Частота рака молочной железы варьирует и среди представителей разных расовых популяций. Она наиболее высока среди американцев, представителей европеоидной популяции, менее высока среди представителей негроидной популяции и низка среди американских индианок Нью-Мехико и филиппинок Гавайских островов. Влияние различий диетических факторов на распространение заболевания в настоящее время еще недостаточно изучено.

Большие дозы диэтилстилбэстрола могут стать причиной развития рака молочной железы и доброкачественных опухолей матки. Однако эстрогены в обычных дозах не вызывают повышения частоты рака молочной железы, а в сочетании с прогестероном могут оказать некоторое защитное действие на женщин в период наступившей менопаузы, у которых в семейном анамнезе отсутствуют указания на эту патологию. Точно так же пероральные контрацептивы комбинированного типа не повышают риска рака молочной железы и могут оказать защитное действие.

Красители волос и другие парфюмерные и косметические химические реагенты, часто используемые женщинами, также могут стать мутагенами, однако их достоверная этиологическая роль в развитии рака молочной железы до конца не выяснена.

В связи с относительно низкой частотой рака молочной железы у мужчин его этиология и эпидемиология изучены недостаточно. Тем не менее известно, что мужчины с измененным метаболизмом эстрогена, гинекомастией и/или синдромом Клайнфелтера, с травмой яичек или их атрофией вследствие орхита, развившегося как осложнение эпидемического паротита, или со старческими изменениями яичек относятся к группе риска.

Естественное течение болезни и прогностические факторы. К одной из важнейших характеристик рака молочной железы относится его многоцентричность, так что примерно у 13 % больных микроскопические очаги инвазивной и неинвазивной формы рака выявляются не в том квадранте молочной железы, в котором локализуется первичный очаг, а в других ее квадрантах. Клиническое значение этих очагов неясно; они нетипичны для клинически выраженного множественного рака в одной молочной железе, а также для двусторонних злокачественных новообразований, развивающихся синхронно. Это подтверждается тем, что у женщин в возрасте старше 70 лет, умерших от других причин, частота клинически не проявляемой при жизни внутрипротоковой карциномы в 19 раз выше по сравнению с зарегистрированными случаями рака молочных желез. Подавляется ли этот не проявившийся при жизни рак молочной железы собственными защитными силами самого организма из-за недостаточной агрессивности опухоли или же она регрессирует в силу каких-то других причин, например при устранении вызвавшей его первичной доминанты, в настоящее время объяснить не представляется возможным. Результаты исследования лимфатических узлов на присутствие в них раковых клеток свидетельствуют о том, что инвазивность и метастазирование рака проходят несколько стадий, причем на некоторых из них, преимущественно на начальных, в недоминантных микроскопических очагах лимфатических узлов злокачественные клетки могут быть не обнаружены. Эта многоочаговость рака молочной железы служит центральным вопросом при обсуждении характера и объема необходимых лечебных мероприятий. Продолжительное наблюдение за женщинами, которым была произведена только сегментарная мастэктомия, и за женщинами, которым (по линии Национального проекта оказания хирургической помощи при заболевании раком молочной железы) после сегментарной мастэктомии было проведено облучение, по-видимому, позволит получить окончательный ответ на вопрос о правомочности самого существования многоочаговых (многоцентричные) форм рака молочных желез.

Размер первичной опухоли, от которого во многом зависит клинический исход заболевания, можно легко определить путем пальпации и маммографии. Опухоль размером менее 2 см в прогностическом отношении более благоприятна. Ее размер коррелирует с вероятностью вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов, что также имеет прогностическое значение. Так, например, при опухоли размером менее 1,5 см вероятность метастазирования в лимфатические узлы составляет 38 %, тогда как при размере 5,5 см и более она достигает 70 %. Существует также определенная корреляция между увеличением размеров опухоли и определением четырех подмышечных лимфатических узлов с метастазами или более.

Установление факта вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов и их числа имеет решающее значение. Гистологические признаки метастазов в подмышечные лимфатические узлы не определялись у 83 % больных, симптомы болезни у которых отсутствовали в течение 5 лет. В течение того же периода симптоматика отсутствовала у 50 % больных с метастазами в 1-3 лимфатических узла и у 21 % - в четыре лимфатических узла и более.

Бессимптомный период и состояние лимфатических узлов

Состояние подмышечных лимфатических узлов	Число лиц (%) с бессимптомным течением болезни в течение
	5 лет	10 лет
Метастазы отсутствуют
Метастазы определяются
1-3 лимфатических узла
4 лимфатических узла и более

Источник: Национальная программа оказания хирургической помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы.

Группа больных с метастазами в четыре подмышечных лимфатических узла и более неоднородна по прогнозу, поскольку у 25; % из тех, у которых в процесс вовлечено 4-6 узлов, бессимптомный период более продолжителен (или 18 % от всех выживших), чем у тех, у которых метастазы определяются в 13 узлах или более. В отличие от определения размера первичной опухоли пальпаторное обследование подмышечных лимфатических узлов относится к методу, не позволяющему с достоверностью судить о вовлечении в опухолевый процесс их ткани. Примерно у 25 % обследованных больных, у которых пальпировались подмышечные лимфатические узлы, гистологические признаки злокачественного перерождения не определялись, и, наоборот, у 30 % больных, у которых они пальпаторно не определялись, при гистологическом исследовании было выявлено их раковое перерождение. Вовлечение в опухолевый процесс подмышечных лимфатических узлов с достоверностью можно определить только после их хирургического удаления.

Кроме величины первичной раковой опухоли и числа подмышечных лимфатических узлов с метастазами, к важным прогностическим факторам относятся эстрогеновые и прогестероновые рецепторы (ЭР и ПР соответственно) или их отсутствие. В отличие от размеров первичной опухоли, рецепторы сами по себе не служат прогностическим признаком степени вовлечения в процесс лимфатических узлов. Эстрогеновый рецептор способен связывать и переносить стероидные молекулы в ядра клеток для выполнения специфических гормональных функций. Продукция ПР раковыми клетками представляет собой, по всей вероятности, конечный этап метаболического механизма, регулируемого эстрогенами при вовлечении в него ЭР. Уровень связывающей способности ЭР выражается в фемтомолях (фмоль) на 1 мг белка цитозоля, причем ее уровень, превышающий 10 фмоль, считается положительным, 3-10 фмоль - промежуточным и ниже 3 фмоль - отрицательным. Положительный уровень соответствует степени дифференцировки клеток и их подтипу и служит мерой потенциальной способности опухоли реагировать на гормонотерапию. Выраженность и активность ЭР имеют тенденцию к усилению по мере увеличения возраста, в то время как выраженность ПР не зависит от него. Необходимо отметить, что у женщин с положительным уровнем ЭР прогноз более благоприятный, чем у женщин, у которых он промежуточный или отрицательный. Примерно 60 % женщин с далеко зашедшим заболеванием и положительным уровнем ЭР поддаются лечению гормональными препаратами, в то время как менее 10 % женщин с отрицательным уровнем ЭР реагировали на них.

К другим прогностическим факторам относятся возраст больных и статус в менопаузе. Наиболее благоприятен прогноз у женщин, находящихся в периоде постменопаузы, у которых первичная опухоль не достигает размера 2 см; уровень ЭР высокий и отсутствуют признаки метастазирования в подмышечные лимфатические узлы.

Скрининговые исследования. С целью выявления рака молочной железы на ранней стадии, что обеспечивает наиболее благоприятный исход, необходимо широкое профилактическое обследование женщин, у которых симптоматика болезни отсутствует. При этом в 90 % случаев новообразования в молочной железе обнаруживают сами женщины либо случайно, либо при целенаправленном самообследовании. В остальных 10% случаев их обнаруживает врач при массовых обследованиях женщин с помощью специальных методов, например маммографии.

В центре здравоохранения в Нью-Йорке с помощью маммографии ежегодно обследуют 62 000 женщин, при этом они проходят и физикальное обследование. За 10-летний период смертность обследованных женщин в возрасте 50 лет и старше снизилась на 30 % по сравнению с женщинами контрольной группы. В то же время продолжает широко обсуждаться риск профилактического облучения большого числа обследуемых женщин. Для получения высококачественных маммограмм женщин облучают в дозе не более 0,01 Гр. Считается общепринятым, что с помощью маммографии следует ежегодно обследовать всех женщин в возрасте старше 50 лет, у которых симптоматика отсутствует, и женщин в возрасте 40- 49 лет, относящихся к группе риска. К ней относятся женщины, у которых ранее был диагностирован рак молочной железы, а также женщины, матери которых или ближайшие родственницы были больны им. Независимо от возраста у всех женщин с пальпируемыми опухолеподобными образованиями в молочной железе или другими клиническими признаками, позволяющими предположить раковую опухоль, необходимо произвести биопсию. Маммография перед биопсией не рекомендуется, однако ее можно провести позднее для обеспечения хирурга дополнительной диагностической информацией. Другие скринирующие методы, например термография, менее опасны для больного, но недостаточно точны для того, чтобы быть единственными методами обследования. Кроме того, в качестве скринирующих методов в настоящее время используются ультразвуковое обследование и компьютерная томография.

Клинические стадии рака молочной железы и прогноз

Стадия	Американский объединенный комитет по клинической классификации стадий рака молочной железы	Примерная частота стадий болезни, %	Примерно 5-летний бессимптомный период, %
	Первичная опухоль размером менее 2 см; в подмышечных лимфатических узлах, если они пальпируются, метастазы отсутствуют; отдаленные метастазы не определяются	55-70
	Первичная опухоль размером 2-5 см; подмышечные лимфатические узлы, если пальпируются, не фиксированы; отдаленные метастазы не определяются	20-25
III	Первичная опухоль размером более 5 см или фиксированная к грудной стенке или же инфильтрирующая в кожу; пальпируются надключичные лимфатические узлы; признаки отдаленных метастазов отсутствуют
	Отдаленные метастазы

Гистологические изменения. Анатомические единицы молочной железы женщины представлены мелкими, средними и большими протоками. Опухоли могут развиваться из любой из этих структур, но карцинома чаще развивается из больших протоков. В 70-75 % всех случаев рак молочной железы не может быть дифференцирован по гистологическим признакам, поэтому инфильтрирующие карциномы протоков называют недифференцированными формами рака. Несмотря на малую величину первичной опухоли, эта форма рака часто метастазирует в подмышечные лимфатические узлы и ее прогноз наиболее неблагоприятен из всех разновидностей рака молочной железы. Опухоль имеет плотную консистенцию, поскольку в ней выражен фиброзный компонент. Инфильтрирующие дольковые, медуллярные, а также коллоидные (слизистые) опухоли молочной железы обычно определяются в их чистой форме, однако встречаются и смешанные формы, они составляют 20 % от всех форм рака молочных желез.

На дольковую карциному приходится примерно 5 % от всех злокачественных опухолей молочных желез, и развивается она обычно в малых концевых протоках. Она может быть инвазивной и распространяться за пределы протока, в котором развилась, и неинвазивной. При неинвазивной форме (карцинома in situ ) анапластические клетки находятся внутри долек молочной железы, при инвазивной форме опухоль распространяется за пределы дольки или из концевого протока, из которого она развивается. При этом типе дольковой карциномы прогноз наименее благоприятен.

Медуллярная карцинома составляет 5-7 % от всех форм рака молочной железы. В отличие от внутрипротоковой карциномы эта опухоль четко инкапсулирована и часто достигает больших размеров, но не таких, как инфильтрирующая, и прогноз при ней, как правило, бывает благоприятным. К другой, медленно растущей инвазивной форме карцином, достигающей больших размеров, относится коллоидный (слизистый) рак, продуцирующий, на долю которого приходится 3-5 % от всех форм рака молочной железы. Он встречается у женщин в возрасте старше 70 лет и локализуется в легко доступных для пальпации участках молочной железы.

К редким гистологическим формам рака молочной железы, прогноз при которых благоприятен, относятся тубулярная, цистаденомная и секреторная карциномы. Последняя развивается преимущественно в детском или юношеском возрасте. К редким гистологическим формам рака с неблагоприятным прогнозом относятся чешуйчатая метаплазия и карциномы с элементами саркоматоза, костной или хрящевой метаплазии. Все они к моменту диагностики имеют большие размеры. К другим, гистологически дифференцированным, формам рака молочной железы следует отнести воспалительную карциному и болезнь Педжета.

Воспалительная карцинома отличается уникальными признаками, состоящими в том, что кожа, покрывающая молочную железу, становится эритематозной и утолщенной. Диагноз должен быть подтвержден результатами гистологического исследования. В биоптатах, полученных из эритематозных участков кожи и окружающих их участков, внешне выглядящих неизмененными, находят недифференцированные раковые клетки, локализующиеся в подкожных лимфатических сосудах. При болезни Педжетта в эпителии соска определяются группы опухолевых клеток, но опухоль может представлять собой либо внутрипротоковую, либо инвазивную протоковую форму. Прогноз при этом зависит от гистологической формы рака.

После гистологического подтверждения раковой природы опухоли определяют ее стадию с использованием клинико-хирургических критериев. Кроме того, необходимо определить рецепторный статус опухоли для того, чтобы прогнозировать течение болезни и выбрать соответствующее лечение. Нередко отдаленные метастазы появляются на ранних стадиях заболевания, но дальнейшее метастазирование предусмотреть невозможно. Чаще всего рак молочной железы метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, печень, кости, кожу и легкие, тогда как надпочечники, почки, яичники, селезенка и щитовидная железа редко служат мишенями для метастазов.

Диагностика. В 70-80 % случаев у больных в молочной железе появляются твердые на ощупь, четко отграниченные от окружающих тканей уплотнения. Если уплотнение фиксировано к коже или к глубокой мышце, или же если кожа железы отечна или вдавлен сосок, то с уверенностью можно поставить диагноз рака. Однако 75 % всех опухолей молочной железы бывают доброкачественными. Чаще всего (в 45 % случаев) раковая опухоль локализуется в верхнем наружном квадранте молочной железы, в 25 % случаев - в центральной или субареолярной (околососковая) области, в 15 % - в верхнем внутреннем квадранте, и только в 5 % - в нижнем внутреннем квадранте железы. Не спаянные с окружающими тканями подвижные опухолевидные образования с четко определяемыми границами у женщин в возрасте до 30 лет чаще представляют собой доброкачественные фиброаденомы. Иногда за аденому молочной железы может быть принят инфекционный мастит.

Сразу же после обнаружения в молочной железе четко отграниченных опухолеподобных образований необходимо собрать полный анамнез и провести полное обследование больной с инцизионной или пункционной биопсией. Опухоль молочной железы служит прямым показанием для ее биопсийного исследования независимо от результатов маммографии. Нет необходимости в проведении биопсии во время операции. Ранее считалось, что первичное биопсийное исследование следует проводить, когда больная находится под наркозом, и в том случае, если при гистологическом исследовании замороженной ткани опухоли определяли ее злокачественное перерождение, хирург сразу же производил радикальную мастэктомию. В настоящее время биопсию производят под местной анестезией, а период между диагностической биопсией и радикальной операцией или же началом лучевой терапии позволяет исключить возможность метастазов и дает возможность врачу всесторонне обсудить дальнейшее ведение больной. С целью определения очагов метастазирования больную следует расспросить и тщательно обследовать на предмет выявления болей в костях, неврологических признаков или изменений в поведении, которые указывают на необходимость искать отдаленные метастазы. Однако рутинное сканирование костной ткани при отсутствии симптоматики не проводится, поскольку это слишком дорогостоящее мероприятие. Подобно этому, радиоизотопное сканирование или компьютерную томографию печени и мозга следует проводить только у больных с аномальными психоневрологическими проявлениями или же при исследовании функций печени.

К двум редко встречающимся, но важным клиническим проявлениям рака молочной железы относятся воспалительная карцинома и болезнь Педжетта, о которых уже упоминалось. При воспалительном процессе определяются локальная гипертермия кожи, ее покраснение с границами, напоминающими таковые при рожистом воспалении. Эта форма рака молочной железы проявляется как системное заболевание, поскольку, помимо метастазов в подмышечные и надключичные лимфатические узлы, всегда определяются и отдаленные метастазы различной локализации, в связи с чем при ней требуется изначально скорее системное, нежели хирургическое, лечение. Прогноз при воспалительной карциноме чрезвычайно неблагоприятен. Несколько обещающие результаты получены при комбинированной химиотерапии в качестве начального лечения. При болезни Педжетта экзематозные изменения в околососковой области, в том числе зуд, чувство жжения, кровоточащие язвочки, выделения из них продолжаются в течение относительно продолжительного периода, а опухоль пальпируется у 2/3 больных. Прогноз зависит от проводимого лечения.

Исключительно редкой, но клинически значимой формой служит цистосаркома ( cystosarcoma phyllodes ), один из видов саркомы, которая может развиваться из фиброаденомы. Эта опухоль представляет собой гипертермичное, кистообразное образование мягкой консистенции. Классическим признаком раковой опухоли служат кровотечение из соска и пальпируемая опухоль. Однако при доброкачественной внутрипротоковой (интрадуктальная) папилломе сосок также кровоточит, но опухоль при этом не пальпируется. Эта доброкачественная опухоль обычно чрезвычайно мала, поэтому в большинстве случаев не определяется ни визуально, ни пальпаторно, однако при локализации в таком участке молочной железы, в котором она становится заметной, при надавливании на нее из соска может появиться кровянистое отделяемое. Исключительно редко выявляются и другие злокачественные новообразования неэпителиальной природы, например фибросаркома, лимфома, липосаркома и гемангиосаркома.

Воспалительные процессы. У женщин старческого возраста расширяются протоки (доброкачественная эктазия) молочной железы в результате ее атрофии. В расширенных в области соска протоках накапливаются клеточный детрит и содержащие липиды массы, нередко развивается местное воспаление, присоединяются боли, а в связи с появлением отделяемого из соска, иногда кровянистого, и его ретракции (втяжение) бывает необходимо исключить воспалительную карциному. В этих случаях показано иссечение соска.

После травмы молочной железы, иногда настолько незначительной, что может оказаться незамеченной, могут развиться очаги жирового некроза. Они бывают представлены болезненным опухолевым узлом, иногда с экхимозами, вслед за которым могут образоваться участок атрофии и впадина. Дифференцировать жировой некроз от карциномы следует с помощью биопсии.

При тромбозе грудных и надчревных вен и склерозирующем подкожном флебите (болезнь Мондора), развивающихся после травмы или же без явно выраженных причин, в наружной половине молочной железы обнаруживают удлиненные тяжеподобные болезненные образования, распространяющиеся либо вверх в подмышечную, либо вниз в эпигастральную область. Они могут оставаться в течение продолжительного периода (более года), однако лечения при этом не требуется.

При саркоидозе очень редко в процесс вовлекается кожа грудной клетки, однако развивающийся при этом вторичный амилоидоз распространяется непосредственно на ткань молочной железы. В кожных складках молочных желез могут развиться эозинофильные гранулемы.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского