Гастропатии на фоне лечения нпвс. Нпвп–гастропатия и эффективность ее лечения

Гастропатия признана одним из самым распространенных серьезных осложнений терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через неделю после начала лечения.

Термин "НПВП-гастропатии" был предложен в 1986 г. для того, чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. НПВП-гастропатия может проявляться не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытыми, потенциально смертельными явлениями – перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатия чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии и микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.

Хотя абсолютная частота тяжелых осложнений язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (перфорация, кровотечение) на фоне приема "стандартных" НПВП невысока (0,1–4% на пациента/год), они представляют серьезную медико-социальную проблему из-за широкого применения НПВП в клинической практике. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между клиническими проявлениями, эндоскопически выявляемых язв и тяжелыми осложнениями. Более того, создается впечатление, что у больных без клинических проявлений язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с той же частотой или даже чаще, чем у больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание не только на жалобы пациентов, но и на факторы риска тяжелых осложнений.

Данные последних исследований показывают, что эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается, по различным источникам, у 20–40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Однократный или длительный прием НПВП в 12–30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2–19% случаев – язвы двенадцатиперстной кишки. В пожилом возрасте увеличивается частота развития язв двенадцатиперстной кишки у 30% больных, принимающих НПВП.

Даже прием небольших профилактических доз аспирина (при ишемической болезни сердца – ИБС) значительно увеличивает число язвенных кровотечений. Так, в Великобритании число кровотечений у больных ИБС, принимающих профилактические дозы аспирина, составляет около 3500 случаев в год.

В целом осложнения НПВП-индуцированных гастропатий – кровотечения, перфорация язв и их сочетание, по данным американских исследователей, составляют около 70 000 случаев в год, причем примерно каждый десятый с развившимся подобным осложнением погибает.

Широкое применение НПВП (в том числе и в качестве препаратов безрецептурного отпуска), с одной стороны, и необходимость их длительного или постоянного приема – с другой, обусловливают распространение НПВП-гастропатии. Например, для больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3–1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения как одну из частых причин смерти при этом заболевании.

Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. По данным А.Е.Каратеева, В.А.Насоновой (2000 г.), частота выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8%. Безусловно, серьезные осложнения, связанные с поражением гастродуоденальной слизистой оболочки, встречаются значительно реже. Прием НПВП в 2,7 раза увеличивает риск возникновения серьезного гастроэнтерологического осложнения, которое является причиной госпитализации в стационар. По данным M.Langman и соавт. (1994 г.), НПВП и аспирин увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно.

Алгоритм назначения НПВП и контроля за их применением с целью предупреждения осложнений лечения и раннего их выявления.

Клиническая картина при НПВП-индуцированных гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Так, у ряда пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, иногда рвоту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. Напротив, при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки часто НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу. У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения.

Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки. Примерно у 30–40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.

Основной механизм развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки связан с блокированием синтеза простагландинов (ПГ) НПВП. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. По нашим данным, при приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистой ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пенетрации.

Фактором риска является сочетанное применение НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС). Риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ у таких больных возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования ПГ.

Наряду с основными существует ряд сопутствующих факторов риска. Например, отмечено нарастание частоты желудочных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина и, вероятно, ингибиторами кальциевых каналов.

Риск гастроэнтерологических побочных эффектов в определенной степени зависит от типа НПВП. Препараты, в одинаковой степени ингибирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, и особенно специфические ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение ЖКТ, включая тяжелые осложнения, чем другие НПВП. Однако необходимо помнить, что прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 только уменьшает, а не исключает риск НПВП-гастропатий. В то же время селективные ингибиторы ЦОГ-2 не уменьшают риск НПВП-энтеропатии и имеют неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему.

Негативное влияние "стандартных" НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1–5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимающих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со "скрытой" ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно-кишечных осложнений.

Механизм развития язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ, возникающего на фоне приема НПВП, до конца не изучен. Препараты этой группы обладают способностью в кислой желудочной среде непосредственно проникать в клетки слизистой оболочки, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, и оказывать таким образом прямое, “контактное” повреждающее действие на клетки покровного эпителия. В этом плане особую опасность представляют так называемые кислые НПВП.

Одним из основных моментов в патогенезе контактного действия НПВП может являться блокирование ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, вызывающее нарушение процессов окислительного фосфорилирования и приводящее к развитию каскада некробиотических процессов в клетках. Это проявляется снижением устойчивости клеток слизистой оболочки к повреждающему действию кислоты и пепсина, и уменьшению их регенераторного потенциала.

Имеют также значение и индивидуальные фармакодинамические особенности НПВП. Различные лекарственные средства из этой группы оказывают различное действие на соотношение активности изоферментов ЦОГ. На фоне применения препаратов, в большей степени блокирующих ЦОГ-1, таких как пироксикам и индометацин, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов, более избирательно блокирующих ЦОГ-2 и в меньшей степени ЦОГ-1, таких как вольтарен и ибупрофен.

Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия ГКС; продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori.

Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, предменструальный синдром и т.д.).

Наличие всех факторов риска значительно повышает частоту развития серьезных явлений НПВП-гастропатии. В числе прочих факторов риска повышенной "токсичности" лекарственных препаратов этой группы называют их прием в высоких дозах или прием нескольких НПВП, прием НПВП вместе с кортикостероидами, ацетилсалициловой кислотой или варфарином.

Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая оболочка приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП.

Особенно высока частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, достигающая 9% в течение 6 мес приема препаратов у пациентов с несколькими факторами риска.

Роль инфекции H. pylori как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ неоднозначна и требует дальнейшего уточнения. H. pylori обнаруживаются у большей части больных с НПВП-индуцированными гастропатиями, однако отрицательное влияние их и НПВП на слизистую оболочку желудка не может рассматриваться как синергическое. Вопрос о необходимости проведения классической эрадикационной терапии у больных с "лекарственными" язвами остается открытым.

Классическое исследование F. Chan и соавт. показало, что антигеликобактерная терапия способна снизить риск развития НПВП-индуцированных гастропатий. Представленные авторами данные впоследствии подверглись критике (в частности, вопрос о правомерности включения в используемую схему препаратов висмута, оказывающих помимо антигеликобактерного действия существенный гастропротективный эффект), но они явились отправной точкой для проведения новых исследований в более жестких условиях.

Таким представляется европейское исследование HELP NSAI, в котором дана оценка эффективности эрадикации H. pylori как метода предупреждения рецидива НПВП-индуцированных язв и эрозий ЖКТ. Было показано, что частота рецидивов язв и эрозий у больных после курса антигеликобактерной терапии оказалась не ниже при продолжении приема НПВП, чем у больных, получавших только базовое противоязвенное лечение (омепразол).

Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий применялись с различным эффектом практически все основные современные противоязвенные лекарственные средства (обволакивающие антацидные препараты, соли висмута, сукралфат, синтетические аналоги простагландинов, антисекреторные препараты). Принципиально важным представляется вопрос об эффективности полной отмены НПВП в отношении заживления развившихся на фоне приема этих препаратов эрозий и язв. В настоящее время имеются данные, что полная отмена НПВП не приводит к заживлению НПВП-индуцированных язв у большинства пациентов (около 60%). Частота заживления эрозий и язв в этой ситуации не превышает частоту заживления язв у больных язвенной болезнью, получающих в качестве лечения плацебо (около 40%).

Однако также существует противоположное мнение, что полная отмена препаратов приводит к полному "излечению" НПВП-гастропатий. До сих пор остается нерешенным вопрос о целесообразности изменения формы принимаемого НПВП при выявлении у пациента язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ (переход на внутримышечное или энтеральное, в виде свечей, введение этих препаратов). Исходя из патогенеза НПВП-гастропатий, представляется, что существенной зависимости между способом приема препарата – перорально, внутримышечно или per rectum – и частотой развития язвенно-эрозивного поражения быть не должно. Прием НПВП после еды, с достаточным количеством жидкости, особенно при использовании капсулированных форм, значительно снижает вероятность контактного раздражающего действия этих лекарств.

Основное же ульцерогенное действие НПВП определяется их системным действием, проявляющимся после всасывания в кровь. При этом нет существенной разницы, каким способом препарат поступил в организм пациента. Имеются сообщения о возможности развития язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ при парентеральном или энтеральном применении НПВП.

Однако до сих пор во многих руководствах рекомендуется при выявлении этой патологии изменение приема НПВП как одно из важнейших терапевтических мероприятий. Представляется, что этот подход не лишен минусов. Так, период внутримышечного введения НПВП не может продолжаться долго и пациент после курса противоязвенного лечения вынужден будет снова вернуться к пероральному приему этих лекарств, т.е. вновь создадутся условия для развития гастропатии. При длительном использовании ректальных форм (что, кстати, создает пациенту ряд неудобств) может развиваться поражение слизистой оболочки толстого кишечника.

Давно и широко используемые в гастроэнтерологической практике невсасывающиеся антацидные препараты (алмагель, фосфалюгель, гастал, маалокс, топаал, майсигель и др.) применяются и при НПВП-индуцированных гастропатиях и показали достаточную эффективность (64%) как лечебного средства. Однако неудобная схема приема (4 раза в сутки), одно из побочных действий – запоры (что особенно значимого для женщин среднего и пожилого возраста, часто страдающих запорами и составляющих значительный контингент больных ревматическими заболеваниями), нарушение всасывания НПВП и других лекарств, невозможность профилактического приема из-за развития при длительном непрерывном приеме остеопороза за счет связывания солей фосфора и появление интоксикации солями алюминия делают их использование как препаратов для монотерапии нецелесообразным.

Сукралфат рекомендован для лечения и кратковременной профилактики НПВП-гастропатий. Сообщалось о его пленкообразующих, антипепсических и цитопротективных свойствах. Однако проведенные исследования показали его низкую эффективность, сопоставимую с эффектом плацебо. Частота возникновения язв желудка на фоне профилактического приема сукралфата у пациентов, получающих НПВП, практически равна частоте возникновения язв желудка у пациентов этой же группы, не получающих какой-либо профилактики (10–15%). К тому же, схема лечения этим препаратом требует его 3–4-кратного приема в течение суток и он, как и другие препараты алюминия, непригоден для длительного использования.

Препараты коллоидного субцитрата и субгаллата висмута (де-нол, трибимол, бисмофальк, вентрисол) с успехом используются в лечении язвенной болезни. Помимо свойств вяжущего и пленкообразующего средства, они обладают бактерицидным эффектом в отношении Н. pylori. Но применение их для лечения НПВП-гастропатий в качестве монотерапии вряд ли будет оправдано, учитывая сомнительность роли кампилобактера в развитии этой патологии, высокую стоимость препаратов, большую вероятность развития интоксикации солями висмута при длительном приеме висмутсодержащих лекарств.

Мизопростол (синтетический аналог ПГЕ) является в настоящее время одним из распространенных и широко применяемых препаратов для лечения и профилактики НПВП-гастропатий. Основное фармакологическое действие его связано с цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки ЖКТ и с подавлением выработки соляной кислоты. Проведенные в последние годы расширенные многоцентровые исследования показали значительную эффективность (до 80%) этого лекарства. Его лечебный и профилактический эффект при язвенно-эрозивном поражении верхних отделов ЖКТ, связанном с приемом НПВП, сопоставим или, по некоторым данным, равен эффекту одного из наиболее мощных современных противоязвенных препаратов – омепразола. Учитывая его профилактическое действие, мизопростол предложен к использованию совместно с НПВП в составе комплексных препаратов (артротек).

Однако и этот препарат не лишен ряда отрицательных качеств, ограничивающих его применение. В первую очередь это касается большого числа побочных эффектов, возникающих при использовании мизопростола – диареи, диспепсического синдрома, проявлений системной вазоплегии (снижение артериального давления, гиперемия лица, головные боли). Так, частота побочных эффектов при лечении этим препаратом (до 25%) значительно превосходит частоту побочных эффектов, отмеченных при использовании других противоязвенных препаратов, применяемых при НПВП-индуцированных гастропатиях (Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы) – 10–12%. Немаловажным является также необходимость приема мизопростола 4 раза в сутки и его высокая стоимость. Этим определяется, возможно, весьма ограниченное применение этого несомненно эффективного препарата в широкой терапевтической практике.

Авторы исследования, изучавшие длительное использование противоязвенных препаратов в Великобритании, отмечают, что, несмотря на широкое использование НПВП, из обследованных 60 тыс. больных мизопростол длительно принимали лишь 2 пациента.

Антисекреторные препараты заняли в настоящее время центральное место в профилактике НПВП-гастропатий. Их объединяет способность подавлять выработку соляной кислоты и пепсина за счет влияния на париетальные и обкладочные клетки желудка. Тем самым они уменьшают повреждающее действие кислотно-пептического фактора – основного фактора "агрессии" в патогенезе язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

К этой группе относятся Н2-блокаторы рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин и др.) и блокаторы К-Na АТФазы – "протоновой помпы" (омепразол (гастрозол) лансопрозол, рабепрозол, эзомепразол и др.).

Мощное подавление кислотно-пептического фактора сделало эти лекарства одним из основных средств для терапевтического лечения желудочно-кишечных кровотечений и профилактики кровотечений и перфораций язв. Эти свойства определили широкое использование антисекреторных препаратов для лечения и профилактики эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ при приеме НПВП.

В двух контролируемых исследованиях по длительной профилатике и лечению НПВП-гастропатий убедительно доказаны преимущества ИПП. В исследовании ASTRONAUT (1998, n=535) отмечалось преимущество омепразола для профилактике НПВП-гастропатий по сравнению с ранитидином.

Исследование OMNIUM (1998, n=935): подтвердило эффективность омепразола, отсутствие приемуществ мизопростола в предупреждении НПВП-гастропатии, при этом омепразол лучше переносился больными, лучше купировал диспепсию, и у больных, принимавших омепразол, не потребовалось его отмены из-за развития побочных явлений.

Однако длительное применение препаратов, подавляющих секреторную активность желудка, вызывает ряд вопросов. Значительно ослабляя желудочную секрецию и повышая внутрижелудочное pН, они способны вызвать нарушение процессов пищеварения и потенциально вызывать атрофию слизистой желудка, что проявляется клинической картиной диспепсического синдрома. Длительное повышение рН, с одной стороны, значительно ослабляет барьер для патогенной и условно-патогенной флоры, попадающей в ЖКТ. Стойкое подавление желудочной секреции, с другой стороны, вызывает гипергастринемию, что чревато возникновением дис- и метопластических процессов в желудочном эпителии (на фоне хронического воспаления) вплоть до развития аденокарциномы.

Однако хороший профилактический эффект, удобная схема лечебного и профилактического применения сделали препараты этих групп одними из самых перспективных для лечения и профилактики язвенно-эрозивного поражения верхних отделов ЖКТ, развившегося на фоне приема НПВП.

Стратегия профилактики НПВП-гастропатий основана на наличии у больных факторов риска. При их наличии прием гастропротекторов обязателен. У больных без отсутствия факторов риска необходимо тщательно отслеживать симптомы диспепсии, при их появлении начинать прием гастропротекторов, не дожидаясь развития серьезных симптомов НПВП-гастропатии (рисунок).

Лечение НПВП-гастропатии проводится по схемам, традиционно применяющимся для лечения язвенной болезни. Во-первых, применяемый НПВП отменяется; во-вторых, при наличии НР-инфекции проводится эрадикация; и в-третьих, назначаются традиционные антисекреторные препараты, например омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 14–21 день. Эффективность лечения оценивают по динамике клинических симптомов, с обязательным подтверждением эндоскопическим исследованием.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают уникальным сочетанием свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины. Согласно

А. С. Свинцицкий, д. м. н., профессор; О. Г. Пузанова, к. м. н., ассистент; кафедра госпитальной терапии № 2 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают уникальным сочетанием свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины.

Согласно определению научной группы ВОЗ по принципам доклинических испытаний безопасности лекарственных веществ (1967), лекарством, лекарственным средством (ЛС), называется любое вещество или продукт, употребляемый или предполагаемый к употреблению для благоприятного влияния на физиологическую систему или для исследования патологического состояния принимающего его лица. Побочными действиями ЛС называются вредные, нежелательные эффекты, наблюдаемые при обычно применяемых дозах. Условно к побочным эффектам группы А относят достаточно частые побочные действия, являющиеся результатом фармакологического действия ЛС; они известны еще до поступления их в аптечную сеть, поскольку изучаются и воспроизводятся в эксперименте; они дозозависимы и потому могут быть предотвращены при индивидуальном подборе дозы. Побочные действия группы Б (более редкие и не зависят от дозы) объясняются индивидуальной генетически или иммунологически обусловленной реакцией пациента на ЛС. Как известно, безопасных лекарств не существует, но НПВС занимают особое место - как наиболее часто применяемые и лидирующие по частоте побочных эффектов (группа А). Более 30 млн. человек в мире ежедневно принимают НПВС, причем в 2/3 случаев - без назначения и контроля врача. Сообщается о ежегодном росте числа госпитализаций и смертей, связанных с осложнениями НПВС-терапии, возрастают экономические затраты на их лечение. Так, до 60% госпитализированных с желудочными кровотечениями указывают на предшествующий прием НПВС. Медико-социальная значимость проблемы такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью».

Усилиями врачей, пациентов, государственных и общественных деятелей в январе 2000 года в Женеве была организована Всемирная декада костно-суставных заболеваний (The Bone and Joint Decade 2000-2010), призванная привлечь внимание общественности к этой проблеме. В Токийском манифесте 19 апреля 2002 года ревматологи поставили своей целью «снижение бремени патологии костей и суставов для общества», было предусмотрено и расширение исследований в этой области. Создание новых противовоспалительных ЛС ориентировано не столько на повышение эффективности, сколько на большую их безопасность. В нашей стране ситуация особенно драматична - именно НПВС являются причиной половины всех осложнений фармакотерапии, в абсолютном большинстве случаев это касается поражений желудочно-кишечного тракта.

Суть понятия «НПВС-гастропатия»

Предложенным в 1986 году S. H. Roth термином NSAID-gastropathy (НПВС-гастропатия) в мире принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны (ГДЗ), связанные с приемом этих препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину. Критерии диагностики НПВС-гастропатии разработаны сотрудниками Московского НИИ ревматологии (В. А. Насонова, 1991). Специфические особенности этих поражений - появление на фоне применения НПВС острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; мало- или асимптомное течение и частая манифестация осложнением (до 60% - кровотечением, реже - перфорацией язвы, стенозом привратника); склонность язв к заживлению при отмене НПВС.

Согласно МКБ-10 диагноз следует формулировать следующим образом, например: «НПВС-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» (Y 45.8, K 25, K 92). Литературные указания на НПВС-индуцированные или НПВС-ассоциированные гастродуоденальные эрозии и язвы, строго говоря, не являются синонимами термина НПВС-гастропатия. НПВС - этиологический фактор именно заболевания НПВС-гастропатии, однако у пациентов с язвенной болезнью с непроведенной или неэффективной эрадикацией хеликобактерной инфекции возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны (ГДЗ) во время НПВС-терапии обычно трактуется как обострение язвенной болезни. Как показали зарубежные исследования, НПВС не влияют на степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при H. pylori-индуцированном гастрите, но могут вызывать обострение язвенной болезни (чаще кровотечение), чему способствуют их дезагрегационный эффект, усиление апоптоза, угнетение пролиферации. Ингибируя ангиогенез, все НПВС (независимо от ЦОГ-селективности) замедляют заживление пептических язв.

Безопасность противоревматической терапии

Сотрудники кафедры госпитальной терапии №2 НМУ (заведующий - профессор А. С. Свинцицкий) изучают проблему безопасности противоревматической терапии в течение 20 последних лет. Анализ литературы и наши собственные наблюдения показывают, что наиболее частыми ошибками практических врачей являются попытки клинической, а не эндоскопической оценки переносимости НПВС-терапии, широкое назначение НПВС без учета риск-факторов, их побочных действий, а также заведомо неэффективные профилактические меры и средства (применение НПВС в свечах, инъекциях, кишечнорастворимых таблетках; прием антацидов, блокаторов Н2-рецепторов гистамина, сукралфата и других гастропротекторов; прием НПВС после еды, запивание их молоком и пр.). Нередко и в научных статьях гастротоксичность НПВС описывается как появление или обострение гастрита, диспептических явлений и т.п. Нелишним поэтому будет напоминание о том, что асимптомность - характерный признак (критерий) 70-82% НПВС-гастропатий, объясняемый неспецифическим обезболивающим и противовоспалительным эффектом этих ЛС, и никакой самый тщательный расспрос и клиническое обследование пациента не заменяют эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). К сожалению, невозможно рекомендовать конкретные сроки проведения ЭГДС и количество таких исследований в течение НПВС-терапии. На клинической базе нашей кафедры ЭГДС проводится до назначения НПВС (при отсутствии противопоказаний) и в процессе лечения - сроки диктуются задачами исследования, а иногда обусловлены появлением диспепсии. Мы подтвердили слабую корреляцию клинических симптомов (тошнота, тяжесть в эпигастрии, изжога, боль в животе) и эндоскопической картины. По нашим данным, диспептические жалобы отмечались у 23% больных остеоартрозом (из 155), которые в связи с обострением и резистентностью синовита регулярно в течение 2,5-3 недель принимали «безопасные» НПВС (мелоксикам, ибупрофен, диклофенак), но лишь у половины из них при ЭГДС выявлены гастродуоденальные эрозии и/или язвы. Общая частота появления острых эрозивно-язвенных поражений ГДЗ достигла 35%, а собственно язвенные дефекты наблюдались у 12% обследованных. «Симптоматическими» были, как правило, поражения пилорического канала, 71% НПВС-гастропатий не имели клинических проявлений.

Патогенез НПВС-гастропатий

Современные представления о патогенезе НПВС-гастропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ, простагландинсинтетазной) концепции. Однако в течение нескольких первых дней НПВС-терапии значительная роль принадлежит местным повреждающим эффектам этих средств: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВС в кислой среде желудка не ионизированы и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпителиоцитов, вызывают появление эрозий и даже неглубоких язв, преимущественно верхних отделов желудка. В то же время слизистая оболочка начинает приспосабливаться к локальным повреждающим влияниям - феномен адаптации описан для препаратов с коротким периодом полувыведения (диклофенак, ибупрофен): его опосредуют не простагландины, а ростовые факторы, и вследствие адаптации ранние НПВС-гастропатии (эрозии) склонны к спонтанному заживлению даже при продолжении приема НПВС. По нашим данным (О. Г. Пузанова, 2001), частота развития эрозивно-язвенных поражений, выявленных при ЭГДС на 4-5-й день и на 3-й неделе НПВС-терапии у больных остеоартрозом, одинакова (соответственно 19% и 18%). Нами отмечено преимущественное поражение проксимальных отделов желудка на первой неделе исследования и дальнейшее перемещение поражений в антральный отдел. При продолжении НПВС-терапии мы наблюдали эпителизацию 76% эрозий (преимущественно субкардиальной локализации), тогда как антральные поражения либо не претерпевали существенных изменений (14% всех эрозий), либо трансформировались в язвы (10%), вдвое, с 22 до 45%, увеличилась доля язв в структурах НПВС-гастропатий. Изучение ранней адаптации представляется важным в связи со следующими данными: при ее отсутствии возможно повышение риска развития желудочного кровотечения.

Несколько отсроченное (у большинства людей, по сравнению с местными эффектами НПВС) угнетение синтеза простагландинов - основное, системное действие этих средств - наиболее выражено именно в антральном отделе желудка (А. С. Свинцицкий, 1991). Ингибируя конституциональную изоформу ЦОГ-1, НПВС вызывают более тяжелые гастродуоденальные поражения - эндоскопические и клинические язвы. Дефицит простагландина І2 ухудшает кровоток в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогенетическим звеном НПВС-гастропатий. Снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу и объясняет определенный профилактический эффект мощных антисекреторных и гастропротекторных средств. Однако первично кислотозависимым заболеванием НПВС-гастропатию назвать нельзя. Вновь ссылаясь на собственные данные 2001 года, отметим, что зависимости частоты возникновения НПВС-гастропатий от исходной кислотообразующей функции желудка у больных остеоартрозом не отмечалось - эрозивно-язвенные поражения с одинаковой частотой (44%) выявлялись при гипер-, нормо- и гипоацидном состоянии. Ингибиция ЦОГ (синтез простагландинов) ведет к замедлению клеточной пролиферации, ионного транспорта, дестабилизации сульфгидрильных компонентов мембран клеток и лизосом, угнетает синтез поверхностно-активных фосфолипидов и цАМФ, активирует нейтрофилы. Эти процессы происходят во всех участках ГДЗ, но наиболее выражены в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов, поэтому излюбленной локализацией НПВС-гастропатий является антральная часть желудка. Наконец, происходит и так называемая вторичная адаптация ГДЗ к НПВС (феномен простагландиновой гастропротекции): через 3-4 месяца их регулярного приема риск НПВС-гастропатий существенно снижается.

Профилактика НПВС-гастропатий

Из представленного патогенеза понятно, что применение НПВС в ректальных свечах, инъекциях и кишечнорастворимых таблетках, топическая НПВС-терапия (аппликации мазей, кремов, гелей на пораженные суставы и т.п.) может быть эффективной профилактической мерой только относительно ранних НПВС-гастропатий. Говоря о снижении гастротоксичности путем комбинации НПВС с антацидами, антисекретантами и гастропротекторами, следует отметить, что эффективность сукральфата не превышает плацебо; антациды и Н2-блокаторы могут нивелировать угрожающие диспептические симптомы и угнетать становление механизмов адаптации желудка к местным повреждающим эффектам НПВС.

Данные масштабных контролированных исследований последних лет (ASTRONAUT, OMNIUM, MELISSA, SELECT, CLASS, VIGOR, IMPROVE, PAIN) подтверждают профилактическую эффективность следующего подхода при НПВС-терапии: выбор ЦОГ-2-ингибиторов или минимально токсичных традиционных НПВС (ибупрофен, диклофенак) в низких дозах, применение комбинации традиционных НПВС с синтетическим аналогом простагландинов (мизопростолом) или с любым ингибитором протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе.

Комбинированный препарат Артротек (в Украине не зарегистрирован) создавался для одновременного предупреждения системных и локальных эффектов НПВС - в нем мизопростол как мантия покрывает диклофенак в кишечнорастворимой оболочке. Разработанный нами и запатентованный (2001) способ профилактики НПВС-гастропатий учитывал специфику повреждающих эффектов препаратов на всех этапах применения: непродолжительный (4-5 дней) курс НПВС-терапии мы рекомендовали проводить диклофенаком в кишечнорастворимой форме или избирать парентеральный путь введения средства; при сохранении клинико-лабораторных признаков синовита для дальнейшего лечения целесообразна комбинация простой таблетированной формы диклофенака с мизопростолом или применение ЦОГ-2-селективного мелоксикама. Как представляется, кислотостойкое покрытие таблетки предупреждает местные повреждающие влияния НПВС; одновременно, несмотря на отсутствие непосредственного контакта диклофенака со слизистой оболочкой желудка, в ней происходят адаптационные процессы, вследствие чего возникшие эрозии склонны к заживлению, а дальнейший прием диклофенака в простой таблетированной форме не вызывает повреждений желудка (по крайней мере, проксимальных его отделов) вследствие местных повреждающих механизмов. С конца 1-й недели гастропротекцию обеспечивает мизопростол или ЦОГ-2-ингибитор.

Сравнительный анализ токсичности НПВС

Какие из НПВС можно считать сравнительно малотоксичными? Во-первых, химическая структура средств этой группы не позволяет предугадать их эффективность и токсичность. Кроме того, индивидуальность реакций на НПВС, очевидно, связана с наличием в организме многочисленных изоформ ЦОГ, особенностями рецепторов и т.п. Определенные надежды возлагались в свое время на ЦОГ-3-ингибитор - ацетаминофен (парацетамол), но выяснилось, что регулярное применение его в суточной дозе 2-3г сопровождается эрозивно-язвенной гастропатией (3,5% в год), что сопоставимо с обычными НПВС. Нецелесообразно также комбинировать парацетамол с НПВС (даже снижая дозу последнего) - гастротоксичность возрастает.

Во-вторых, следует помнить о периоде полувыведения средства и его ЦОГ-2-селективности - они не определяют эффективность, но влияют на токсичность. Так, НПВС с коротким периодом полувыведения (1-2 часа - ибупрофен, диклофенак) переносятся лучше индометацина, напроксена, пироксикама. Период полувыведения надо учитывать, определяя больному кратность приема НПВС, то же касается ретардных форм, более склонных к кумуляции и плохой переносимости. Эффективность ЦОГ-2-селективных ингибиторов (мелоксикам, нимесулид) и ЦОГ-2-специфических (или высокоселективных) коксибов не превышает таковую у традиционных НПВС (в адекватных дозах), а гастротоксичность их значительно ниже.

В-третьих, эффективность и безопасность НПВС зависят от дозы: эффект максимален при применении рекомендованных доз, а токсичность существенно возрастает при попытке увеличить дозу для повышения эффективности. Исследования последних лет демонстрируют наилучшую среди традиционных НПВС толерантность к ибупрофену, в т.ч. у маленьких детей, даже при передозировке. Вопрос высокой дозы НПВС иногда принципиален - например, острый подагрический артрит требует не постепенного наращивания доз НПВС, а максимальной первоначальной дозы (как известно, в таком случае отдается предпочтение нимесулиду и не показан ибупрофен).

Риск-факторы НПВС-гастропатий

Чрезвычайно важен тщательный расспрос и обследование пациента перед назначением НПВС-терапии, информирование его об особенностях побочных действий препаратов. Первичная профилактика НПВС-гастропатий с учетом наличия и значимости риск-факторов - наиболее рациональная тактика врача. Результатом такого подхода является более чем 40% редукция гастроинтестинальных эффектов этих лекарств.

Риск-факторы НПВС-гастропатии разделены на установленные и возможные (Е. Л. Насонов, 2000).

К установленным риск-факторам относятся:

• пожилой возраст;
• гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения, прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе;
• сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики);
• совместный с НПВС прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВС (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты);
• прием высоких доз НПВС;
• длительность НПВС-терапии менее 3 месяцев;
• применение НПВС с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.

К возможным риск-факторам НПВС-гастропатий относятся:

• наличие ревматоидного артрита;
• женский пол;
• курение;
• употребление алкоголя;
• инфекция Helicobacter pylori (дискутабельно).

Понятно, что для снижения гастротоксичности НПВС нужно модифицировать образ жизни пациента (отказ от алкоголя, курения) и по возможности корригировать прием НПВС и сопутствующую терапию.

Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск НПВС-гастропатий имеют лишь пациенты без единого установленного риск-фактора, при наличии показаний допускается назначение им традиционных неселективных НПВС. При выявлении хотя бы одного риск-фактора вероятность развития НПВС-гастропатии оценивается как умеренная, в этом случае следует отдать предпочтение ЦОГ-2-ингибитору. Наконец, риск НПВС-гастропатии высок у больных с двумя риск-факторами или с одним из четырех тяжелых (выделено подчеркиванием). Так, в случае отягощенного язвенного анамнеза или у пациента пожилого возраста при необходимости применения НПВС надо комбинировать ЦОГ-2-ингибитор с ИПП. Надо помнить о том, что у пожилых пациентов чрезвычайно легко возникают токсические эффекты НПВС, осложненные НПВС-индуцированные желудочные кровотечения, острая почечная недостаточность и неврологические осложнения (головные боли, головокружение, деперсонализация). НПВС-терапия в пожилом возрасте должна назначаться по строгим показаниям. Крайне нежелателен индометацин (бывший золотой стандарт НПВС) - его в настоящее время назначают лишь молодым пациентам, обычно при спондилоартритах.

Безопасность НПВС-терапии при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (при ССЗ)

Несколько более сложен вопрос безопасности НПВС-терапии в случае сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В исследовании VIGOR показана высокая частота (42% в год) тромбоэмболических кардиоваскулярных событий при применении рофекоксиба (1,67%) в сравнении с напроксеном (0,7%). Теоретически предпосылка повышения риска тромбозов при лечении ЦОГ-2-ингибиторами (коксибами) такова: селективное ингибирование ЦОГ-2 не сохраняет синтез простациклина и не угнетает синтез тромбоксана А2. Предложена такая тактика: при наличии риска сосудистых тромботических осложнений терапия ЦОГ-2-ингибиторами должна быть дополнена аспирином в низкой дозе. Следует помнить, что ибупрофен и индометацин снижают дезагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты, а диклофенак, рофекоксиб и парацетамол не угнетают ее. Более поздние исследования, в частности IMPROVE, не показали повышения частоты тромбозов при приеме ЦОГ-2-ингибиторов в сравнении с другими неселективными НПВС (кроме напроксена), поэтому результаты VIGOR, вероятно, следует рассматривать в плане перспектив использования дезагрегантных свойств напроксена.

Хеликобактерная инфекция и НПВС

Вопрос о целесообразности или нецелесообразности эрадикации хеликобактерной инфекции в плане профилактики и лечения НПВС-гастропатии остается открытым. Согласно Маастрихтскому консенсусу 2-2000, она не обязательна, а желательна перед планируемой НПВС-терапией. Это положение касалось длительной НПВС-терапии, а наиболее токсичен прием НПВС до месяца. Кроме того, в большинстве случаев пациенты ревматологов (больные остеоартрозом) нацеливаются врачом на недлительные курсы НПВС, учитывая хондротоксичность основных средств этой группы. Наконец, в схемах эрадикации, оказавшихся профилактически эффективными в плане НПВС-гастропатий, использовались препараты висмута, который способен к кумуляции в слизистой оболочке желудка и стимуляции синтеза в ней простагландинов.

По нашим данным, появление диспептических расстройств в ходе трехнедельной НПВС-терапии не зависит от Нр-статуса: среди больных остеоартрозом без язвенной болезни в анамнезе частота НПВС-ассоциированной диспепсии составила 26% у Нр-позитивных и 19% у Нр-негативных обследованных. С одинаковой частотой выявлялись и собственно НПВС-гастропатии - у 41% и 36%, причем частота язв была сопоставимой - 17% и 14%. Таким образом, негативный эффект сопутствующего хеликобактериоза на переносимость НПВС при их непродолжительном регулярном применении у пациентов с обострением остеоартроза не был подтвержден. Объяснить это можно возможным усилением синтеза простагландинов в Нр-инфицированной слизистой оболочке желудка, а также разнонаправленным влиянием лекарств и инфекции на процессы апоптоза и пролиферации в ней. Сложность взаимодействия этих двух факторов гастродуоденальной патологии требует дальнейшего изучения с учетом штаммов Нр, особенностей примененных НПВС и т.д. Отсутствие новых повреждений проксимальных отделов желудка после 4-5-го дня НПВС-терапии у Нр-инфицированных пациентов опровергает предположение о негативном влиянии сопутствующего хеликобактериоза на адаптацию слизистой оболочки к местным повреждающим эффектам НПВС.

Тактика ведения больных с НПВС-гастропатиями

Какова же тактика ведения больных с выявленными НПВС-гастропатиями? Ранние субкардиальные эрозии обычно не требуют отмены препаратов. В случае выявления язвенных поражений на любом этапе НПВС-терапии наиболее рациональны отмена НПВС или ингибитора ЦОГ-2 и назначение ИПП в стандартной дозе (в перспективе - мизопростола). Эти же средства применяют в том случае, когда прекратить прием НПВС не удается. При лечении НПВС-индуцированной диспепсии (при отсутствии гастропатии) допускается назначение ИПП в стандартной дозе (но не мизопростол - в первые 2 недели он часто вызывает абдоминальные боли, диарею, в таких случаях его разовую дозу 200 мкг уменьшают вдвое; а возникновение метроррагий у женщин в постменопаузе вынуждает отменить препарат). По нашим данным, 4-недельный прием мизопростола в суточной дозе 800 мкг на фоне отмены НПВС сопровождался заживлением 89% гастродуоденальных язв. Гастроинтестинальные осложнения терапии НПВС-гастропатий мизопростолом отмечены у 29% пациентов, метроррагия - у 11%. Выполнение пациентами рекомендаций по соблюдению лечебно-охранительного режима и диеты оказывалось достаточным для эффективного лечения антральных эрозий, в то время как заживление язв наблюдалось лишь в 67% случаев.

Приводим клинический случай, демонстрирующий длительное (1996-2003 гг.) наблюдение за пациенткой Р., 1951 года рождения. Показание к НПВС-терапии - первичный полиостеоартроз с поражением дистальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных, I плюсне-фаланговых суставов, узелковой формы (узелки Гебердена) с быстро прогрессирующим течением, рентгенологическая стадия II, рецидивирующие синовиты (незначительно/умеренно выраженные, резистентные к парацетамолу), ФНС I стадии. Сопутствующая патология: хронический H. pylori-ассоциированный гастродуоденит, желчнокаменная болезнь (клиническая стадия), хронический калькулезный холецистит, мочекаменная болезнь, вторичный хронический пиелонефрит, ХПН 0 степени, артериальная гипертензия I стадии. На фоне недлительных курсовых приемов Вольтарена в суточной дозе 75 мг развились множественные асимптомные острые эрозии антрального отдела желудка, в связи с чем в 1999 году методика НПВС-терапии была изменена. При очередном обострении синовита наряду с НПВС рекомендован курс мелоксикама 75 мг/сут. На 5-й день лечения была проведена плановая ЭГДС и выявлены множественные субкардиальные эрозии, зажившие при продолжении терапии мелоксикамом. В дальнейшем у больной наиболее безопасной оказалась разработанная нами вышеописанная методика последовательного приема кишечнорастворимого диклофенака с переходом с 5-го дня на мелоксикам. В феврале 2003 года по настоянию больной проведена эрадикация H. pylori (7-дневная тройная терапия - кларитромицин, амоксициллин, омепразол), эффективность ее подтверждена в апреле 2003 года дыхательным тестом (ДОВ=0,7‰). Попытка лечения диклофенаком в безопасной дозе (75 мг/сут) в сентябре 2003 года привела к развитию НПВС-гастропатии на 16-й день приема (острая поверхностная язва антрального отдела - диаметром 0,7 см). В настоящее время больная по-прежнему наблюдается нами, базисное лечение остеоартроза проводится хондроитин сульфатом, а краткие курсы НПВС-терапии - нимесулидом в сочетании с омепразолом.

Литература

1. А.С. Свинцицкий НПВП гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения/ научно-практическая ревматология, 2002, №3, с. 26-31.
2. Избранные лекции по клинической ревматологии/ под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Вунчука, М., Медицина, 2001, 272 с.
3. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей/ под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.А. Насонова, М., Литтерра, 2003, 507 с.

Karasyova G.A.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

NSAID-gastropathy: from understanding to prevention and treatment strategy development

Резюме. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - наиболее популярное средство для лечения целого ряда заболеваний, однако они могут вызывать серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Учет факторов риска, назначение более безопасных НПВП и ингибиторов протонной помпы (ИПП) позволяет снизить частоту осложнений со стороны ЖКТ. Препаратом выбора среди ИПП может служить пантопразол (Нольпаза, «KRKA»), характеризующийся минимальной способностью взаимодействия с другими препаратами, а также доказанной высокой безопасностью и эффективностью.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы, гастропатии.

Summary. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most popular medications to relieve the symptoms of a number of diseases. However, NSAIDs can cause serious gastrointestinal complications. To take into account risk factors and to use safer NSAIDs and Proton-pump inhibitors (PPIs) allow to reduce the frequency of gastrointestinal tract (GIT) complications.

Pantoprazole (Nolpaza) is characterized by lowest potential of drug interaction, high safety and efficacy and can be a drug of choice among PPI.

Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, proton-pump inhibitors, gastropathy.

Одна из важнейших проблем, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), - их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), способное приводить к тяжелым осложнениям.

Наиболее часто нестероидные противовоспалительные препараты оказывают повреждающее действие на желудок и 12-перстную кишку, эта патология обозначается термином «гастропатия, индуцированная НПВП», или «синдром НПВП-гастродуоденопатии». Термин «НПВП-гастропатии» был предложен в 1986 г., чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при употреблении НПВП, от классических гастродуоденальных язв.

НПВП-гастропатия - это эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области, которые возникают при применении НПВП и имеют характерную клинико-эндоскопическую картину. Их особенности: множественный характер, малосимптомное течение и высокий риск манифестации желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), выявленная связь с приемом НПВП, локализация в антральном отделе (реже - в теле желудка и 12-перстной кишке), отсутствие воспалительного вала вокруг язвы; гистологический признак - фовеолярная гиперплазия слизистой оболочки; относительно быстрое заживление после отмены нестероидных противовоспалительных препаратов. Исходы воздействия аспирина и НПВП на верхние отделы ЖКТ могут иметь драматические последствия, включая кровотечение и перфорацию, что определяет хирургический аспект рассматриваемой проблемы .

Нестероидные противовоспалительные препараты - наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире эти препараты принимают около 30 млн человек. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП. 10-20% лиц старше 65 лет принимают или принимали НПВП. Самостоятельный прием НПВП в 7 раз превышает рекомендуемый врачом. Предполагаемый прием НПВП будет только увеличиваться, что связано с ростом числа безрецептурных препаратов, старением популяции, ростом частоты назначения аспирина в качестве антиагреганта.

Эрозии и язвы слизистой оболочки желудка возникают у 10-30% лиц, длительно принимающих НПВП . При длительном (более 6 недель) использовании НПВП гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов. Изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны нередко носят рецидивирующий характер с минимальными субъективными ощущениями или с полным отсутствием клинических проявлений, что часто становится причиной позднего обращения к врачу.

У 1/3 больных, длительно принимающих НПВП и не имеющих какой-либо симптоматики со стороны гастродуоденальной зоны (в 34% случаев), по данным Е.Л. Насонова и А.Е. Каратеева (2000 г.), при профилактическом проведении эзофагогастродуоденоскопии выявляются характерные эндоскопические признаки НПВП-гастропатии .

Спектр заболеваний, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондиллит, подагра и т.д.) спектр показаний для назначения НПВП включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее и др.), а также ишемическую болезнь сердца. Кроме того, НПВП используются для хемопрофилактики аденом толстой кишки, колоректального рака, а также их рецидивов.

Значительный рост потребления НПВП привел к увеличению частоты развития системных токсических эффектов, связанных в первую очередь с поражением слизистой оболочки желудка (СОЖ) и слизистой оболочки 12-перстной кишки. Особенность НПВП-гастропатии - поражение верхнего отдела ЖКТ и развитие обычно у пожилых, а не у молодых больных.

Основной механизм лечебного действия НПВП связан с прерыванием циклооксигеназного (ЦОГ) пути метаболизма арахидоновой кислоты, в результате чего подавляется синтез простагландинов - важнейших продуктов воспаления. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 защищает слизистую оболочку ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи; усиление местного кровотока слизистой оболочки; активацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации . Угнетение активности ЦОГ-2 собственно и определяет противовоспалительное действие.

В формировании как НПВП-гастропатии, так и гастродуоденальных пептических язв, существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой, при этом НПВП влияют на все уровни защитного кишечного барьера - преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный .

В качестве этиопатогенетических факторов в развитии НПВП-гастропатии рассматриваются следующие факторы: локальное раздражение СОЖ и последующее образование язвы; ингибирование синтеза простагландинов (ПГ) (ПГЕ2, ПГI2) и их метаболитов простациклина и тромбоксана А2 в СОЖ, выполняющих функцию цитопротекции; нарушение кровотока в слизистой оболочке на фоне предшествующего повреждения эндотелия сосудов после приема НПВП .

Топический повреждающий эффект нестероидных противовоспалительных препаратов проявляется тем, что спустя некоторое время после введения этих препаратов наблюдается повышение проникновения ионов водорода и натрия в слизистую оболочку. НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатии - своеобразный запрограммированный фармакологический эффект этих препаратов .

Предполагается, что нестероидные противовоспалительные препараты через провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. При применении этих препаратов поражается гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки желудка, обедняется состав фосфолипидов и снижается секреция компонентов желудочной слизи. В механизме ульцерогенного действия НПВП важную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся продукты свободнорадикального окисления обусловливают поражение слизистой оболочки желудка и разрушение мукополисахаридов. Кроме того, НПВП имеют определенное влияние на синтез лейкотриенов, снижение числа которых приводит к уменьшению количества слизи, обладающей цитопротективными свойствами. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером СОЖ от агрессивных факторов желудочного сока .

При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистом слое ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пенетрации .

До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП-гастропатии. По всей видимости, инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий и ЖКК. Однако НПВП-гастропатия может возникать и у пациентов, не инфицированных Н. pylori. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП существенно снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и ЖКК. В то же время эрадикационное лечение менее эффективно у больных с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией ингибиторами протонной помпы (ИПП). Как следует из рекомендаций Маастрихтского консенсуса 3-го пересмотра (2005 г.):

При применении НПВП риск развития НПВП-гастропатий выше у пациентов с Н. pylori (+), чем у больных с Н. pylori (-);

Если планируется назначение НПВП, то пациенты предварительно должны быть тестированы на наличие Н. pylori, и в случае позитивного результата им следует назначить эрадикационную терапию для предупреждения возникновения язвы и/или кровотечения;

Эрадикация Н. pylori снижает риск развития НПВП-гастропатий;

При повышенном риске образования язв и/или кровотечения недостаточно проводить только эрадикацию Н. pylori. Таким больным рекомендуется назначение ингибиторы протонной помпы.

Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% пациентов, длительно принимающих НПВП .

Однако до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку .

Симптоматика рассматриваемой патологии хорошо известна клиницистам. Это боли (чаще в эпигастральной области), связанные с приемом препарата (пациенты переходят на его прием после еды, чтобы снизить неприятные ощущения), диспептический синдром - ощущение тяжести после еды, чувство быстрого насыщения, вздутие в области эпигастрия, реже тошнота, рвота. Для болевого и диспептического синдромов не характерна сезонность в отличие от «классической» гастродуоденальной язвы .

Примерно у 30-40% обследуемых пациентов, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эзофаго-гастродуоденоскопии. НПВП-гастро-патии, как правило, возникают в течение первых 1-3 месяцев от начала лечения, именно поэтому больные, впервые начавшие прием НПВП, требуют повышенного внимания со стороны врача для проведения своевременной диагностики осложнений. Наибольшая вероятность возникновения эрозивно-язвенных поражений отмечается в первый месяц применения НПВП, затем она несколько снижается и остается стабильной на протяжении последующих нескольких лет приема.

Для НПВП-индуцированных гастропатий типично развитие эрозий (часто множественных) или язв, локализованных в антральном отделе желудка. НПВП-индуцированные язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие; множественные язвы, вопреки существующему мнению, встречаются относительно редко.

Морфологическая картина, наблюдаемая при гистологическом исследовании биоптатов слизистой желудка, при НПВП-индуцированных гастропатиях неспецифична. Хотя НПВП могут вызывать своеобразные изменения слизистой (НПВП-индуцированный гастрит), сходные с гистологической картиной «химического» гастрита, у большинства больных эта патология маскируется гистологическими проявлениями хронического антрального гастрита, ассоциированного с H. pylori. В то же время, при НПВП-индуцированных гастропатиях язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой, в отличие от H. pylori -ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит.

В развитии НПВП-гастропатий имеют значение и индивидуальные фармакодинамические особенности НПВП. Лекарственные средства из этой группы оказывают различное действие на соотношение активности изоферментов ЦОГ. Согласно данной теории, чем меньшая концентрация препарата требуется для блокады ЦОГ-1 (т.е. чем меньше селективность препарата в отношении ЦОГ-2), тем чаще он вызывает развитие гастродуоденальных осложнений. Данные метаанализа популяционных исследований показывают, что опасность развития гастродуоденальных осложнений снижается в ряду индометацин - пироксикам - напроксен - диклофенак - ибупрофен.

Прогнозировать возможное развитие НПВП-гастропатии позволяет учет факторов риска, которые были выявлены эпидемиологами при анализе данных, полученных при ретроспективном исследовании больших групп пациентов, принимающих НПВП. Наличие подобных факторов ассоциируется со значимо более высоким относительным риском развития серьезных гастродуоденальных осложнений на популяционном уровне.

Важнейшими среди факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительные факторы риска: сопутствующий прием антикоагулянтов и высоких доз глюкокортикоидов, прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы .

Согласно рекомендациям American College of Gastroenterology (2009 г.) по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП, по степени риска токсического воздействия НПВП на пищеварительный тракт всех пациентов можно разделить на следующие группы :

1. Высокий риск:

В анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя;

Множественные (более 2) факторы риска;

2. Умеренный риск (1-2 фактора риска):

Возраст старше 65 лет;

Высокая доза НПВП;

В анамнезе имеется неосложненная язва;

Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты (в том числе в низких дозах), кортикостероидов или антикоагулянтов.

3. Низкий риск: отсутствие факторов риска.

Пациентам, входящим в группу высокого риска, от приема НПВП лучше воздержаться. В случае абсолютных показаний к назначению этой группы лекарственных средств целесообразно использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 одновременно с ИПП или мизопростолом. Лицам из группы умеренного риска рекомендованы селективные ингибиторы ЦОГ-2 или неселективные НПВП одновременно с ИПП либо мизопростолом. При отсутствии факторов риска в профилактических назначениях необходимости нет .

Доза лекарственного препарата и продолжительность лечения также влияют на возникновение НПВП-гастропатии. Так, у больных в возрасте старше 60 лет при назначении доз, превышающих стандартные в 1,5 раза, риск ее развития возрастает в 2,8 раза, а при тройном превышении увеличивается уже в 8 раз.

Вместе с тем было установлено, что эрозивно-язвенные поражения желудка возможны даже при лечении небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты (150-300 мг/сут), нередко назначаемой с целью профилактики тромбозов при ишемической болезни сердца . Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 снижает риск развития эрозивно-язвенных поражений, но не исключает их полностью.

Исходя из патогенеза, существенной связи между способом введения НПВП (перорально, парентерально или ректально) и частотой развития эрозивно-язвенных поражений не выявлено, так как основной ульцерогенный эффект обусловлен системным токсическим действием НПВП.

Лечение НПВП-гастропатии представляет собой трудную задачу, поскольку полная отмена НПВП без назначения кислотосупрессивных препаратов не приводит к заживлению язв и эрозий у 60% пациентов в течение ближайших 1-3 месяцев. Цели терапии: купирование клинических симптомов, эпителизация дефектов слизистой оболочки, профилактика осложнений, профилактика рецидивов, повышение качества жизни пациентов.

Выбор препарата для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений. Основываясь на результатах клинических исследований OMNIUM (направлено на сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП) и ASTRONAUT (сравнивалась эффективность омепразола и ранитидина), следует отметить, что ИПП являются средствами выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка, с точки зрения эффективности и переносимости терапии. На фоне применения мизопростола у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили его прием. В ходе рандомизированных многоцентровых исследований (SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM) было наглядно продемонстрировано, что ИПП достоверно более эффективны в отношении заживления НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, чем используемый для этих целей ранитидин. ИПП длительное время способны поддерживать интрагастральный рН выше 4,0 даже при однократном приеме .

Важная проблема - безопасность терапии и возможность изменения эффектов лекарственных препаратов при совместном приеме с ИПП. Этим параметрам соответствуетпантопразол (Нольпаза, фирма «KRKA») , у которого потенциал лекарственных взаимодействий значительно ýже, чем у других представителей ИПП. Пантопразол является единственным ИПП, связывающимся с цистеином 822, который располагается глубоко в транспортном домене протонного насоса и становится недоступным для глутатиона и дитиотреитола, которые способны устранить ингибирование . Предполагается, что цистеин 822 обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибиции протонной помпы и кислотной продукции. Поэтому пантопразол имеет более продолжительный кислотосупресивный эффект, чем другие ИПП. Время для восстановления ингибированной секреции кислоты составляет для лансопразола около 15 ч, для омепразола и рабепразола - около 30 ч, для пантопразола - примерно 46 ч .

Пантопразол имеет более низкую афинность к печеночной системе цито-хрома Р450, не влияет на ее активность и не дает клинически значимых реакций со многими лекарственными препаратами, в том числе с антитромбоцитарными средствами. В связи с этим значительно расширяется область его применения, так как пантопразол больше подходит для назначения в сочетании с другими лекарственными препаратами. Молекула пантопразола (Нольпаза) имеет уникальную двойную оболочку, которая защищает действующее вещество от агрессивной кислой среды желудка и позволяет ему всасываться в кишечнике. Нольпаза - препарат выбора для назначения кардиологическим пациентам из группы риска развития желудочно-кишечных осложнений, вынужденных принимать НПВП и антитромбоцитарные препараты.

Пантопразол в незначительной степени подвергается метаболизму первого прохождения. Его абсолютная биодоступность составляет около 77%, а процент связывания с белками - около 98%. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи или антацидных средств. Он не аккумулируется в организме, и повторные приемы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной недостаточностью, включая находящихся на гемодиализе, коррекции дозы пантопразола для приема внутрь или внутривенного введения не требуется . В работе F. Mearin et al. , было проведено плацебо-контролируемое сравнение эффективности лансопразола, пантопразола и мизопростола (200 мг 4 раза в сутки) в устранении проявлений НПВП-индуцированной диспепсии. Исследователи учитывали как синдром диспепсии, включавший боль в животе, изжогу, вздутие живота, чувство переполнения в желудке/быстрого насыщения/растяжения живота, так и отдельно боль и изжогу. К концу 12-й недели лечения пантопразолом исчезли проявления диспепсии в 66% случаев, боли в животе - в 77% , изжоги - в 87% случаев независимо от применяемой дозы.

Эти результаты оказались лучше по сравнению с применением мизопростола и плацебо. Кроме того, мизопростол в указанной дозе способствовал появлению у части пациентов диареи и коликообразной боли в животе. Следует быть осторожнее и при использовании препарата у женщин детородного возраста. Исследователи делают заключение о предпочтительном применении ингибиторов протонной помпы в профилактике и лечении диспепсии и изъязвлений, а также акцентируют внимание на необходимости проведения дополнительных исследований по сравнению эффективности ингибиторов протонной помпы.

Задачи врача:

1. Оценить риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Оценить риск гастродуоденальных язв, их осложнений (кровотечения, перфорации).

3. Осуществлять практические мероприятия в соответствии с утвержденными методическими рекомендациями.

Опираясь на клинические и эпидемиологические исследования, эксперты утвердили следующую тактику как обладающую максимальной степенью достоверности .

В группе пациентов с высоким риском возникновения НПВП-гастропатии предпочтение отдается селективным ингибиторам ЦОГ-2 и в случае подтверждения наличия инфекции Н. pylori рекомендуется проведение эрадикационной терапии с последующим приемом блокатора протонного насоса - пантопразола (Нольпаза) на все время применения НПВП .

Алгоритм лечения больных с НПВП-гастропатией предполагает решение вопроса об отмене аспирина и других неселективных НПВП или их замене селективными ингибиторами ЦОГ-2. Если это возможно, то после перевода больного на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 назначаются блокаторы протонного насоса в стандартных дозах курсом от 4 до 8 недель, а при осложненном течении эрозий и язв - двойных доз ИПП. Назначение Н2-блокаторов и синтетического аналога простагландина мизопростола является менее эффективной терапией.

При невозможности отмены аспирина и неселективных НПВП лечение эрозивно-язвенных поражений осуществляется на фоне их продолжающегося приема, но при этом назначается постоянная поддерживающая терапия стандартными или двойными дозами блокаторов протонного насоса, при обнаружении инфекции Н. pylori рекомендуется проведение эрадикационной терапии .

При развитии ЖКК, по данным метаанализа, антисекреторная терапия является важнейшей составной частью консервативной терапии, так как при ее использовании, снижается смертность от язвенных кровотечений .

В первые трое суток проводится интенсивная антисекреторная терапия ИПП. Введение начинают с болюсной внутривенной инфузии стандартной или удвоенной дозы ИПП, с последующим внутривенным капельным введением препарата (для пантопразола - 8 мг/ч). Для достижения адекватного гемостаза в первые трое суток терапии ИПП интралюминальное рН должно быть 6,0 и выше, что позволит обеспечить агрегацию тромбоцитов, образование тромба и предотвратит его протеолиз под воздействием желудочного сока. С четвертых суток переходят на назначение ИПП внутрь в стандартной дозе. Достичь указанного значения внутрижелудочного рН можно только при внутривенном введении достаточно больших доз ингибиторов протонной помпы. Суточная доза пантопразола составляет до 240 мг.

Вторичная профилактика НПВП-гастропатий включает: обучение больного; прием НПВП во время еды; назначение эффективного и безопасного ИПП; ФЭГДС через 1-3 мес. от начала приема НПВП; ФЭГДС перед началом лечения у пациентов с язвенным анамнезом или осложнениями в анамнезе; диагностика и лечение инфекции H. pylori перед началом лечения НПВП; после курса эрадикации - постоянный прием ИПП в терапевтической или профилактической дозировке.

Особенности пантопразола (Нольпазы) представлены в табл. 2.

Таблица 2. Особенности пантопразола (Нольпаза)

Свойства	Особенности	Преимущества
Единственный ИПП, связывающийся с цистеином 822 протонной помпы	Самое длительное и устойчивое ингибирование секреции соляной кислоты	Высокая эффективность при всех кислотозависимых заболеваниях
Низкое взаимодействие с системой цитохрома Р450	Отсутствие клинически значимого лекарственного взаимодействия	Безопасность применения у пациентов, принимающих несколько лекарств одновременно
Фармакокинетика препарата не зависит от одновременного приема пищи и антацидов	Препарат эффективен и хорошо переносится даже при одновременном приеме пищи и антацидов	Удобство приема
Максимальная рН- селективность среди ИПП	Активация молекулы только в париетальных клетках желудка	Лучшая переносимость среди ИПП

На современном этапе развития гастроэнтерологии особенно важно подчеркнуть актуальность изучения НПВП-индуцированной гастропатии, которая к началу нового столетия приобретает все большую медико-социальную значимость. При этом количество госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, а также экономические затраты на лечение НПВП-индуцированных заболеваний с каждым годом неуклонно растут , что диктует необходимость введения стандартов профилактики с учетом существующих факторов риска желудочно-кишечных осложнений.

Эффективность ИПП, используемых в лечении и профилактике гастропатий, индуцированных НПВП и аспирином, убедительно подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Вязникова O.A. Синдром диспепсии и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. …канд. мед. наук. - Нижний Новгород, 2008. - 26 с.

2. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике. - М., 2005. - 385 с.

3. Дроздов В.Н . // Consilium Medicum. - 2005. - № 1 (прил.). - С 3-6.

4. Евсеев М.А., Веренок A.M . // Consilium medicmn. - 2007. - Т. 91, № 8. - С. 129-134.

5. Иваников И.О . // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. - № 2. - С. 17-18.

6. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - № 3. - С. 77-85.

7. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A . // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 12. - С. 57-61.

8. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. - М.: ИМА пресс, 2009. - 167 с.

9. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2000. - № 5. - С. 12-16.

10. Каратеев А.Е., Насонова В.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - № 4. - С. 34-39.

11. Каратеев А.Е., Дюков И.В. // Терапевтический архив. - 2007. - № 5. - С. 66-70.

12. Кукес В.Г . Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.

13. Ким В.А . // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 8. - С. 84-91.

14. Лапина Т.Л. // Рус. мед. журн. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 54-57.

15. Лапина Т.Л . // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 9, № 2. - С. 58-64.

16. Лапина Т.Л. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - № 4. - С. 13-18.

17. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006. - № 6. - С. 16-23.

18. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е . // Клин. медицина. - 2000. - № 4. - С. 4-9.

19. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. // Клин. медицина. - 2000. - № 3. - С. 4-8.

20. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 3. - С. 4-10.

21. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е . // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 4. - С. 4-9.

22. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 4. - С. 206-212.

23. Новиков В.Е., Крюкова Н.О. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т. 6, № 1. - С. 26-30.

24. Пахомова И . Г . // Consilium Medicum. - 2009. - № 2. - С. 71-76.

25. Ткач С.М. // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 2 (12). - С. 89-93.

26. Ушколова Е.А., Шугурово И.М. // Фарматека. - 2003. - № 7 (70). - С. 34-38.

27. Aalykke C., Lauritsen K. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15. - P. 705-722.

28. Dubois R.W., Melmed G.Y., Henning J.M., Laine L . // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 19. - P. 197-208.

29. Farah D., Sturrock R.D., Rusell R. // Ann. Rheum. Dis. - 1988. - Vol. 47. - P. 478-480.

30. Fitton A., Wiseman L . // Drugs. - 1996. - Vol. 51, N 3. - P. 460-482.

31. Ford A.C., Forman D., Bailey A.G. et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56, N 3. - P. 321-327.

32. Hawkey C.J., Longman M.J. // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 600-608.

33. Hawkey C.J., Lanas A.I. // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110. - P. 79-100.

34. Hawkey C.J., Karranch J.A., Szczepanski L. et al. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 727-734.

35. Lanza F.I. // Am. J. Med. - 1984. - N 77. - P. 19-24.

36. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 1731-1738.

37. Larkai E.N., Smith J.L., Lidskey M.D. // Am. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 82. - P. 1153-1158.

38. Malfertheiner P., Megraud F., O‘Morain C. et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781.

39. Mearin F., Ponce J. // Drugs. - 2005. - Vol. 65 (Suppl. 1). - P. 113-126.

40. Norgard N.B., Mathews K.D., Wall G.C. // Ann. Pharmacother. - 2009. - Vol. 43. - P. 1266-1274.

41. Partignani P., Capone M., Tacconelli S. // Heart. - 2008. - Vol. 94, N 4. - P. 395-397.

42. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29; 481-96.

43. Singh G., Triadafilopoulos S. // Inter. J. Clinic. Pract. - 2005. - Vol. 59. - P. 1210-1215.

44. Tokeuchi K., Tonoka A., Hoyoshi Y. et al. // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. - Vol. 5, N 5. - P. 475-486.

45. Tytgat G.N.J. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18. - P. 67-72.

46. Van Rensburg C., Honiball P., Van Zyl J. el аl. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13, N 8. - P. 1023-1028.

47. Wallace J.L, Keenan C.M., Granger D.N. // Am. J. Physiol. Gаstrointest. Liver Physiol. - 1990. - Vol. 259. - P. 462-467.

48. Wallace J.L . // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1547-1565.

49. Wallace J.L., Arfors K.E., McKnighf G.W . // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 100. - P. 878-883.

50. Wallace J.L, McKnight W., Miyasaka M. et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. 993-998.

51. Wallace J.L. // Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1547-1565.

52. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. // K. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 719-726.

Медицинские новости. - 2012. - №8. - С. 21-26.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав .

НПВП-гастропатия может проявлять себя не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытными, потенциально опасными явлениями — перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатии чаще поражают не двенадцатиперстную кишку, а верхние отделы ЖКТ, и обычно развиваются у больных в пожилом возрасте. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии, микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.

ПРИЧИНЫ НПВП-ГАСТРОПАТИИ

У любого пациента, принимающего нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие у больного жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка. Примерно у 30-40% больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, у 50% пациентов с диспепсией отмечено нормальное состояние слизистой оболочки.

Факторы, увеличивающие риск развития желудочных язв и осложнений при назначении НПВП:

• возраст старше 65 лет;
• язвенная болезнь в анамнезе;
• большие дозы или одновременный прием нескольких НПВП;
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС);
• продолжительный срок терапии;
• наличие заболевания, требующего длительного применения НПВП;
• женский пол;
• вредные привычки: курение, прием алкоголя;
• наличие H . pylori .

В ходе проведенных многолетних исследований была установлена повышенная чувствительность именно женского пола к НПВП. При сочетанном приеме НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС) риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ увеличивается в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием. ГКС, блокируя фермент фосфолипазу А2, тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простогландинов. Доза и продолжительность применения НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, по максимуму в первый месяц приема препаратов. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационным механизмом. Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует по данным некоторых авторов. Наибольший риск осложнений при приеме пироксикама и последовательно снижается для индометацина , напроксена , ибупрофена . При сочетанном приеме различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются. Доза принимаемого препарата играет также не последнюю роль. Так, при превышении обычной, суммарной дозы, риск развития осложнений возрастает в 4 раза.

В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП-индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов — блокаторы Н2-рецепторов второго поколения ранитидин и фамотидин 3-го поколения, 1-я группа блокаторы Н+К+АТ-фазы омепразол , 2-я группа синтетические аналоги простогландинов Е1 мизопростол .

Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих выработку HCl-кислоты, является нацеленность на следующие результаты:

• снижение активности пепсина или его инактивации при повышении интергастральной рН до 4 и выше, особенно, приближаясь к 6 - является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий;
• снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего действия на слизистую желудка.

Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий, даже при продолжительном приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать лекарства годами. Основным препаратом для профилактики НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий является мизопростол — синтетический аналог простогландина Е1. Кроме того, препарат снижает риск развития тяжелых осложнений у больных, принимающих НПВП и входящих в группу риска. При обнаружении у больных с НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий в слизистой инфекции H . pylori , целесообразно дополнить назначение антибактериальных препаратов.

Эффективным способом снижения риска НПВП-гастропатий является использование препаратов с наименьшим побочным эффектом: ибупрофен , диклофенак .

Табл. Факторы риска гастропатий и кардиоваскулярных осложнений на фоне приема НПВП

Градация риска	НПВП-гастропатии	Кардиоваскулярные катастрофы
Умеренный	Пожилой возраст, прием глюкокортикостероидов, курение и потребление алкоголя, риск язвы в анамнезе, инфицирование H . pylori	Компенсированное лечение АГ, наличие факторов риска инфаркта при отсутствии клинических или инструментальных предпосылок ишемической болезни сердца
	Язвенный анамнез, прием аспирина и др. препаратов, влияющих на свертываемость крови	Некомпенсированная АГ, признаки сердечной недостаточности, неосложненная ИБС, нестабильная стенокардия
Максимальный	ЖКТ-кровотечения, перфорация язвы, часто рецидивирующие язвы, особенно НПВП-индуцированные	ИБС + перенесенный инфаркт миокарда, состояние после операции (аортокоронарное шунтирование), ишемический инсульт

Тактика ведения пациентов, получающих НПВП:

• оценить факторы риска со стороны органов пищеварения и кардиоваскулярных осложнений у пациентов до терапии;
• учесть наличие хронических заболеваний;
• не упускать из вида кожные реакции на НПВП в анамнезе;
• при наличии у пациента тяжелых хронических заболеваний назначение НПВП проводят, согласовывая с врачами соответствующих специальностей;
• до лечения необходимо исследовать: ЭГДС, общий анализ крови, определить уровень аланинаминтрасферазы (АЛТ), АСТГ, билирубина, креатинина крови;
• лечение следует начинать с наименее токсичного препарата;
• использовать минимально необходимые дозы;
• желательно избегать полипрагмазии (одновременного употребления множества ЛП);
• необходимо наблюдение за пациентом, получающим НПВП.

---------
По докладу Алексея Олеговича Буеверова, профессора кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. на симпозиуме в рамках XXIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство"

НПВП-гастропатия: вопросы диагностики и лечения

^ А.А. Клименко, Н.А. Шостак

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются в практике очень часто, при этом наиболее часто применяют ацетилсалициловую кислоту (АСК, аспирин), напроксен, ибупрофен и диклофенак . Длительное лечение НПВП эффективно уменьшает симптомы воспаления при различной костно-мышечной патологии, однако может вызывать гастроинтестинальные осложнения - от дискомфорта в эпигастральной области до жизнеугрожающих состояний, среди которых тяжелые язвенные поражения слизистой оболочки (СО) верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВОЖКТ), кровотечения, перфорации.

Гастроинтестинальные осложнения, возникающие на фоне приема НПВП, - одна из главных проблем ятрогении в медицине. Было проведено 3 больших исследования, в которых оценивался риск госпитализации по поводу гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом НПВП . В среднем частота госпитализаций составила от 1,3 до 2,2 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании VIGOR частота развития осложнений, требовавших госпитализации, составила 7 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании CLASS показатели сходные, но они менее информативны из-за разрешенной сопутствующей терапии малыми дозами АСК.

С 1986 г. повреждающее действие НПВП на СО желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) стали обозначать термином “НПВП - гастропатия ”, предложенным

Roth S.H. et al. Причиной послужил тот факт, что у 68% больных, систематически принимающих НПВП не менее 6 нед, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) на СО желудка обнаруживаются геморрагии и эрозии, а у 15% - язвы .

НПВП-гастропатия - наиболее важный побочный эффект применения НПВП, включающий широкий спектр клинических симптомов диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечений и перфораций) .

Патогенез НПВП-гастропатии

В течение многих лет полагали , что повреждение СО при использовании НПВП (прежде всего АСК и салицилатов) обусловлено местным, рН-зависимым механизмом - прямым повреждением клеток СО под действием этих слабых кислот (рН 3,5-4,0) с повышением проницаемости СО для ионов Na+ и K+ и одновременным усилением диффузии ионов Н+, способствующих дальнейшему повреждению поверхностных эпителиальных клеток. Еще одним патогенетическим фактором считали поступление в желудок за счет гастродуоденального рефлюкса метаболитов НПВП, экскретируемых с желчью. Однако теория местного повреждающего действия НПВП со временем утратила свое значение. Связано это было с несколькими аргументами. Во-первых, кислотность желудочного содержимого в норме ниже (рН <3,5), чем у слабых органических кислот, которыми яв-

НПВП-гастропатия

ляются большинство НПВП. Во-вторых, кишечнорастворимые лекарственные формы НПВП, не контактирующие непосредственно со СО желудка, тем не менее достаточно часто оказывают повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), хотя и несколько менее выраженное. Эти факты послужили основой для более пристального изучения механизмов действия НПВП.

Прошло уже более 30 лет с тех пор, как был открыт фундаментальный механизм действия НПВП, который связан с обратимым ингибированием фермента циклоок-сигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез про-стагландинов (ПГ) - медиаторов воспаления, боли и лихорадки . ЦОГ преобразует арахидоновую кислоту в ПГ02, а затем в ПГН2, который, в свою очередь, преобразуется в физиологически активные ПГ и тромбоксан .

Через 20 лет был сделан новый крупный шаг - открытие двух изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной функциональной активностью, с чем связана их различная роль в “физиологических” и “патологических” эффектах ПГ .

ЦОГ-1 определяется на довольно постоянном уровне в большинстве клеток, включая СО ЖКТ и тромбоциты. ЦОГ-1 играет важную физиологическую роль в СО ЖКТ: при воздействии ЦОГ-1 на ПГН2 образуется ПГЕ2, который предохраняет эпителиальный покров от изъязвления. Тромбок-сан А2 - соответствующий продукт ЦОГ-1 в тромбоцитах, участвует в процессе гемостаза. Уровень ЦОГ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать при воспалении под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов. ЦОГ-2 влияет на продукцию ПГ, участвующих в процессах воспаления, митогенеза и клеточной

пролиферации. Поскольку традиционные НПВП (включая АСК) подавляют оба изофермента ЦОГ, то они уменьшают синтез ПГ в СО ЖКТ (способствуя образованию язв) и тромбоксана А2 в тромбоцитах (способствуя кровотечению) . Поэтому у пациентов, длительно получающих традиционные НПВП, повышена частота кровотечений и других язвенных осложнений.

НПВП оказывают многостороннее повреждающее действие на СО ВОЖКТ: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в СО желудка, способствуют повышению секреции соляной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное повреждение СО желудка и ДПК, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток и хемотаксис нейтрофилов, повышают образование свободных радикалов и снижают образование глутатиона, разобщают окислительное фосфорилиро-вание. Таким образом, под влиянием НПВП равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в сторону последних, что и обусловливает развитие НПВП-гастропатии.

Эндоскопическая картина

Термин “НПВП-гастропатия” предложен для обозначения эндоскопически видимых повреждений СО ВОЖКТ, поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы . Наиболее часто выявляются изменения антрального отдела желудка, реже - луковицы ДПК. Однако НПВП могут поражать любой отдел ЖКТ - от пищевода до прямой кишки, а термином “НПВП-гастропатия” описывают изменения не только желудка, но также пищевода и ДПК.

Морфологическая картина НПВП-гаст-

ропатии обычно характеризуется эозинофильной инфильтрацией СО (нейтрофиль-ная инфильтрация наблюдается только в 30% случаев и, как правило, незначитель-

ная). Отмечается фовеолярная гиперплазия, увеличение гладкомышечных клеток в собственной пластинке СО, однако чувствительность этих признаков составляет менее 50%. Усиленная пролиферация при НПВП-гастропатии отсутствует, что связывают с высокой частотой инфицированно-сти H. pylori .

К эндоскопическим признакам НПВП-га-стропатии относят: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для язвенной болезни периульцерозного воспалительного вала .

Для описания эндоскопических изменений ВОЖКТ в результате приема НПВП принято использовать модифицированную шкалу Lanza F.L. , где эрозиями считают любые повреждения без видимой глубины, а язвами - повреждения СО более 3 мм в диаметре с видимой глубиной:

Градация состояния СО пищевода:

0 - нормальная СО;

1 - эритема, гиперемия, рыхлость СО;

2 - поверхностные эрозии, покрывающие <10% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

3 - поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

4 - глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия, покрывающая >50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода.

Градация состояния СО желудка и ДПК:

0 - нормальная СО;

1 - 1-10 петехий;

2 - более 10 петехий;

3 - 1-5 эрозий;

4 - 6-10 эрозий;

5 - 11-25 эрозий;

6 - более 25 эрозий;

При выявлении эрозивно-язвенных дефектов СО ВОЖКТ необходимо оценить возможность развития и степень тяжести серьезных осложнений НПВП-гастропа-

тии - желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации.

При описании кровотечений используется эндоскопическая классификация степени активности ЖКК по Forrest J.A. :

FI. Продолжающееся кровотечение:

a) массивное кровотечение (струйное артериальное кровотечение из крупного сосуда);

b) умеренное кровотечение (излившаяся кровь из венозного или малого артериального сосуда, быстро заливает источник после ее смывания и стекает по стенке широкой струей; струйное артериальное кровотечение из мелкого сосуда, струйный характер которого периодически прекращается);

c) слабое (капиллярное) подтекание крови из источника, который может быть прикрыт сгустком.

FII. Состоявшееся кровотечение:

a) наличие в источнике кровотечения тромбированного сосуда, прикрытого рыхлым сгустком, с большим количеством измененной крови со сгустками или содержимого типа “кофейной гущи”;

b) видимый сосуд с тромбом коричневого или серого цвета, сосуд может выступать над уровнем дна, умеренное количество содержимого типа “кофейной гущи”;

c) наличие мелких точечных тромбиро-ванных капилляров коричневого цвета, не выступающих над уровнем дна, следы содержимого типа “кофейной гущи” на стенках органа.

FIII. Отсутствие видимых в момент осмотра признаков бывшего кровотечения.

Согласно данной классификации к тяжелым формам ЖКК относятся FI (a, b, с) и FII (a, b) степени активности.

В каждом случае развития ЖКК необходимо рассчитывать косвенно отражающий объем кровопотери шоковый индекс Альго-вера, равный отношению частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин) к систолическому артериальному давлению (АД, мм рт. ст.) . Для скрининговой оценки возможной скрытой кровопотери при

НПВП-шопат

приеме НПВП проводят ортостатическую пробу . Она считается положительной при снижении систолического АД на 20 мм рт. ст., диастолического АД на 10 мм рт. ст. и при увеличении ЧСС на 20 уд/мин при переходе пациента из положения лежа в положение стоя.

Клинические проявления

Клинические и инструментальные данные при эрозивно-язвенных поражениях ВОЖКТ подробно анализируются в многочисленных исследованиях . Субъективно НПВП-гастропатия проявляется тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии, вздутием живота, анорексией и другими диспепсическими расстройствами.

Каждый второй пациент, принимающий НПВП дольше 7 дней, имеет диспепсические расстройства; жалобы на боль в эпига-стрии предъявляют около 40% больных . Среди пациентов, постоянно использующих НПВП, гастроэзофагеальный реф-люкс обнаружен у 27%, язва желудка или ДПК - у 11%, эзофагит - у 8%, а ЖКК встречалось в 2% случаев.

Диспепсические проявления при приеме НПВП могут быть отражением эрозивноязвенных поражений желудка или протекать без таковых (примерно в половине случаев) . С одной стороны, на диспепсические расстройства жалуется лишь каждый 5-й больной, имеющий патологические изменения СО ВОЖКТ при ЭГДС, а с другой - у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо субъективные проявления НПВП-гастропатии .

При анализе жалоб 397 пациентов с НПВП-индуцированным ЖКК нами выявлено, что наиболее частой жалобой (помимо общей слабости) был дискомфорт в эпигастральной области, зарегистрированный у 63% больных . С одинаковой частотой встречались тошнота и боль в животе (48%), реже - изжога (27%). Однако указанные жалобы не являются специфичны-

ми и не могли помочь в раннем выявлении ЖКК. Достоверные клинические симптомы ЖКК, такие как рвота “кофейной гущей” и мелена, встречались в 47 и 45% случаев. У 16% больных накануне развития ЖКК отсутствовали диспепсические жалобы, а заболевание практически сразу манифестировало грозными симптомами острой кровопотери в сочетании с сосудистой недостаточностью и нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. У 17% пациентов первым и единственным признаком кровотечения из ВОЖКТ становился коллапс, который связывали с сердечно-сосудистой патологией, что приводило к запоздалой диагностике осложненной формы НПВП-гастропатии.

Факторы риска

Несмотря на несомненную ульцероген-ную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Поэтому для безопасного применения НПВП так важна оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития НПВП-гастропатии. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют следующие факторы риска:

Возраст старше 65 лет;

Патология ЖКТ в анамнезе;

Тяжелые сопутствующие заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность);

Прием высоких доз НПВП;

Прием НПВП в сочетании с глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, низкими дозами АСК .

В одном из международных крупномасштабных исследований было обследовано 7462 пациента с целью выявления язв и эрозий ВОЖКТ на фоне приема неселективных НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 . Частота развития язв при приеме неселективных НПВП составила 16%, а при приеме селективных

Таблица 1. Частота развития язв ВОЖКТ (%) при приеме неселективных или селективных НПВП в зависимости от возраста

Возраст, годы Неселективные НПВП, % Селективные ингибиторы ЦОГ-2, %

<35 12,38 1,06

46-55 11,74 5,19

56-65 18,48 5,51

66-75 21,67 6,60

>76 23,13 8,20

НПВП - 5,2%, увеличиваясь с возрастом (табл. 1).

В большинстве работ продолжительность

приема НПВП считается фактором риска, однако подчеркивается, что риск максимален в первый месяц их назначения, а уже через 6 нед постоянного приема риск тяжелых осложнений уменьшается и остается в дальнейшем практически стабильным . Эти данные были подтверждены другими авторами, которые показали, что после длительного воздействия НПВП на желудок происходит адаптация клеток СО к их дальнейшему действию in vivo . Адаптация развивается из-за повышения резистентности клеток СО желудка к апоптозу за счет влияния НПВП . Воздействие НПВП на СО индуцирует белки теплового шока, которые ингибируют патологические пути активации апоптоза. Но этой индукции не происходит, когда наступает адаптация к НПВП in vivo. Длительный курс воздействия НПВП на клетки СО желудка в первичной культуре вызывает смерть клетки через апоптоз, а короткий курс - через некроз. Впервые было продемонстрировано, что НПВП вызывают клеточный некроз in vitro, что говорит о необходимости для понимания НПВП-гастропатии изучать процессы не только апоптоза, но и некроза, а также идентифицировать белки, ответственные за адаптацию при длительном лечении НПВП.

Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска НПВП-гастропатии была исследована в метаанализе . Обнаружен синер-

гизм между приемом НПВП и инфекцией Н. pylori в отношении риска пептических язв, несмотря на присутствие до сих пор неизвестных факторов гетерогенности в этой взаимосвязи. Риск развития язвы при приеме НПВП в присутствии Н. pylori увеличивается более чем в 2 раза. Однако большинство метаанализов включало перекрестные и ретроспективные исследования, которые могут приводить к завышенным результатам в сравнении с рандомизированными контролируемыми и контролируемыми параллельными когортными исследованиями . Вот почему до сих пор вопрос о значении Н. pylori для развития НПВП-гастропатии остается открытым. В большинстве зарубежных клинических исследований показано, что наличие H. pylori ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв желудка . Однако в других работах (метаанализ 11 исследований) не получено статистически значимой корреляции между наличием H. pylori и частотой возникновения НПВП-индуцированных язв .

Особую категорию составляют пациенты, имеющие сердечно-сосудистую патологию и принимающие НПВП. Возможная связь язвенного поражения ВОЖКТ, осложнившегося ЖКК, с наличием сердечно-сосудистой патологии была выявлена в исследовании MUCOSA . Относительный риск развития ЖКК составил 5,9 при наличии кардиоваскулярной патоло-

Таблица 2. Стратегия назначения НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений у пациента

Риск сердечнососудистых осложнений Риск серьезных гастроинтестинальных осложнений низкий средний высокий (<0,2% в год) (0,2-0,5% в год) (>0,5% в год)

Низкий (<1% в год) Средний (1-3% в год) Высокий (>3% в год) Неселективные или селективные НПВП Неселективные или селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК

Таблица 3. Риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ при применении различных НПВП

Препарат Относительный риск (95% доверительный интервал) Оатсіа-^г^иег Ь.Л. еі аі. Ьап^ап МХв. еі аі.

Ибупрофен 2,9 (1,7-5,0) 2,0 (1,4-2,8)

Диклофенак 3,9 (2,3-6,5) 3,2 (2,6-2,8)

Напроксен 3,1 (1,7-5,9) 9,1 (5,5-15,1)

Индометацин 6,3 (3,3-12,2) 11,3 (6,3-20,3)

Пироксикам 18,0 (8,2-39,6) 13,7 (7,1-26,3)

гии, причем независимо от приема АСК и антикоагулянтов.

Предпринимаются попытки выработать рекомендации по сочетанному назначению НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений (табл. 2) . Градации риска тяжелых осложнений НПВП-гастропатии рассчитаны на основании метаанализа многочисленных клинических исследований:

Низкий риск - пациенты моложе 50 лет, не имеющие в анамнезе заболеваний ЖКТ;

Средний риск - пациенты старше 50 лет или имеющие заболевания ВОЖКТ в анамнезе (вне обострения);

Высокий уровень - пациенты любого возраста с тяжелыми осложнениями заболеваний ВОЖКТ в анамнезе.

Принципы длительной терапии НПВП

На основании многочисленных исследований по изучению эффективности и безо-

пасности НПВП, факторов риска развития НПВП-гастропатии были сформулированы основные принципы ведения больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП:

Перед назначением НПВП необходимо выяснить наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни или ЖКК, оценить сопутствующую терапию;

НПВП целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их применение с другими препаратами, оказывающими вредное воздействие на СО ЖКТ;

Начинать лечение (особенно у больных пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных НПВП. К относительно безопасным неселективным НПВП относятся короткоживу-щие (быстро всасывающиеся и элиминирующиеся) препараты - ибупрофен, кетопрофен, диклофенак (табл. 3);

ЭГДС необходимо проводить до назначения НПВП и через 30 дней после нача-

ла терапии, в дальнейшем это обследование следует повторять один раз в год или при появлении первых клинических симптомов НПВП-гастропатии;

При обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо прервать лечение НПВП, а если это невозможно, то максимально уменьшить суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат или сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол).

Лечение и профилактика

Лечение и профилактика НПВП-гастро-патии является сложной задачей, к тому же у большинства больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения ревматического или другого заболевания, по поводу которого больной систематически их принимал.

В терапии и профилактике гастропатии используются три группы препаратов: ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы (омепразол, лансо-празол, рабепразол и др.), блокаторы Н2-ре-цепторов гистамина (ранитидин, фамоти-дин) и синтетический аналог простагландина Е1 (мизопростол). Обычно эти препараты назначают в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: омепра-зол, рабепразол или эзомепразол по 20 мг

2 раза в день, ранитидин по 150 мг 2 раза в день или фамотидин по 20 мг 2 раза в день, мизопростол по 200 мкг 4 раза в день.

Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, служат следующие механизмы:

снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего эффекта на СО;

падение активности пепсина при повышении рН в желудке >4,0, что значительно ослабляет агрессивные свойства желудочного сока;

при высоком внутрижелудочном рН резко падает диффузия НПВП в СО.

Омепразол является наиболее изученным ингибитором Н+-К+-АТФ-азы, ока-

зывает протективный эффект против повреждений СО, связанных с НПВП. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает развитие дуоденальных язв у больных, принимающих НПВП. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол предотвращает развитие язв желудка.

Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВП, были проведены крупные рандомизированные исследования . В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. В большинстве плацебо-контролируемых исследований это уменьшение риска происходило за счет именно язв ДПК. В отношении предотвращения дуоденальных язв омепразол был более эффективен, чем мизопростол, обладая приблизительно равной эффективностью в отношении язв желудка (следует отметить, что назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола).

В итоговом документе Маастрихтской согласительной конференции по проблеме диагностики и лечения инфекции H. pylori (2000 г.) НПВП-гастропатия отнесена к возможным, но не обязательным показаниям для эрадикационной терапии H. pylori . Основные положения, касающиеся данной проблемы:

Эрадикация H. pylori снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП;

Эрадикация H. pylori не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП;

Эрадикация H. pylori не ускоряет заживление дуоденальных и желудочных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВП;

НПВП-гастропат

H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска ульцерации.

Многие исследователи считают целесообразным для снижения риска ульцерации проводить лечение хеликобактериоза перед началом приема НПВП . Авторы обследовали 100 больных с инфекцией

H. pylori, принимавших в течение 6 мес диклофенак. Пациенты 1-й группы (51 человек) в течение одной недели принимали омепразол и антибиотики, больные 2-й группы (49 человек) получали только оме-празол. Спустя 6 мес всем больным была проведена ЭГДС с исследованием биопта-тов СО желудка на наличие H. pylori. Оказалось, что в 1-й группе эрадикация была достигнута у 90%, язвы были обнаружены у

5 человек, во 2-й - эрадикация была отмечена лишь в 6% случаев, а язвы имелись у 15 больных.

В настоящее время наиболее эффективным и коротким по продолжительности методом антихеликобактерной терапии НПВП-гастропатии является 7-дневный курс лечения омепразолом (рабепразолом и др.) по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициклином по 1000 мг 2 раза в сутки.

Заключение

Пациентам, нуждающимся в долговременном лечении хронических болезней, НПВП должны назначаться с большой осторожностью. Требуется тщательно взвешивать соотношение риска и пользы от их применения. Следует помнить, что назначение НПВП больным при наличии язвы желудка или ДПК (или имевшим в анамнезе язвенную болезнь), а также пациентам пожилого и старческого возраста показано лишь в тех случаях, когда никакие другие средства терапии не могут оказать эффективную помощь.

Список литературы

I. Antithrombotic Trialists Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomized trials

of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71-86.

2. Boers M. Are COXIBs more effective than traditional NSAIDs? // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SP0046.

3. Goldstein J.L., Fakouhi K.M., Zhao W.W. et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with valdecoxib compared to ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis: a multicentre trial // Gastroenterology. 2001. V. 120. Suppl. 5. P. 597.

4. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology. 2000. V. 119. P. 521-535.

5. Garcia-Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1998. V. 104. P. 30-34.

6. Goldstein J., Ingen H., Fort J.G. Nonspecific NSAIDs are associated with a higher incidence of upper gastrointestinal endoscopic ulcers than COX-2 specific inhibitors, regardless of age // Abstract book. Selected abstracts on celecoxib presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), 2003.

7. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study // JAMA. 2000. V. 284. P. 1247-1255.

8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Arch. Intern. Med. 1986. V. 146. № 10. P. 1075-1076.

9. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal antiinflammatory drugs // Gut. 1997. V. 41. № 4. P. 459-462.

10. Fries J.F. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from ARAMIS database // Curr. Opin. Rheumatol. 1996. V. 8. Suppl. 1. P. 7-8.

11. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biology. 1971. V. 231. P. 232-235.

12. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase-1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology. 1998. V. 115. P. 101-109.

13. Laine L. Stratifying the risk of clinical upper GI events in NSAID users: results from a double-

blind outcomes study // Gastroenterology. 2001. V. 120. P. 552.

14. MacDonald TM., Morant S.V., Robinson G.C. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study // Br. Med. J. 1997. V. 315. P. 1333-1337.

15. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcer // Amer. J. Gastroenterol. 1998. V. 93. P 2037-2046.

16. Hawkey C.J., Naesdal J., Wilson I. et al. Scars not bugs: Relative contribution of mucosal injury and Helicobacter pylori in the development of gastroduodenal lesions in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Gut. 2002. V. 51. P 336-343.

17. Forrest J.A. Endoscopy in gastrointestinal bleeding // Lancet. 1974. № 11. P 394-399.

18. Стручков В.И., Луцевич Э.В., Белов И.Н. и др. Желудочно-кишечные кровотечения и фиброэндоскопия. М., 1977.

19. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effects of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14. № 15. P. 535-541.

20. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D. et al. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use // Amer. J. Gastroenterool. 1987. V. 82. P. 1153-1158.

21. Le Parc J., Jeandel C., Hillon P. et al. Image a French observational survey on use of NSAIDs (1): frequency of GI complaints // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SAT0208.

22. Singh G. NSAID-associated upper gastrointestinal side-effects // Amer. J. Med. 1998. V. 1051. P. 31-38.

23. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С. и др. Клинико-инструментальная характеристика желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 91-94.

24. Bianchi Porro G., Lazzaroni M. The conflicting relationship between Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding // Scand. J. Gastroenterol. 1999. V. 3. P. 225-228.

25. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory

drugs. A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1991. V. 115. P 787-796.

26. Porto A., Almeida H., Cunha M.J. et al. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1994. V. 14. P. 33-38.

27. Tomisato W., Takahashi N., Komoto C. et al. Geranylgeranylacetone protects cultured guinea pig gastric mucosal cells from indomethacin // Dig. Dis. Sci. 2000. V. 45. P. 1674-1679.

28. Hrachovec J.B., Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month date in a clinical trial of celecoxib // JAMA. 2002. V. 286. P 2398.

29. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. 2002. V. 359. P 14-22.

30. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P. 967-73.

31. Chan F.K.L., Chung S.C.S., Suen B.Y. et al. A randomised comparison of Helicobacter pylori eradication and omeprazole for the prevention of recurrent upper gastrointestinal bleeding in chronic users of low-dose aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P 967-973.

32. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an improbable consensus // Amer. J. Med. 2001. V. 110. № 1. P. 50-54.

33. Langman M.J. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug damage to stomach and duodenum // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. V. 31. Suppl. 1. P 2-5.

34. Yeomans N.D., Garas G., Hawkey C.J. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy // Gastroenterol. Clin. North. Amer. 2000. V. 29. P. 791-805.

35. Ishikava N., Fuchigami T, Matsumoto T et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevence and correlation with gastroduodenal lesions // Rheumatology. 2002. V. 41. P 72-77.