Моногенные болезни по системам органов. Моногенные и полигенные заболевания

Все мы знаем, что наряду с болезнями приобретенными, существуют и врожденные заболевания, обусловленные генетическими нарушениями, при которых человек рождается уже больным или в высокой степени предрасположен к развитию этого заболевания. Из всех врожденных заболеваний моногеннонаследуемые привлекают в настоящее время наибольшее внимание.

Повышенный интерес к моногеннонаследуемым заболеваниям вызван их огромным разнообразием при своей кажущейся редкости и, часто, тяжестью выраженности болезни, резко ухудшающей качество жизни больного или являющихся смертельно опасными.
Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования :
аутосомно-доминантные (то есть, если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть), например
-синдром Марфана, нейрофиброма-тоз, ахондроплазия
– аутосомно-рецессивные (ребенок может заболеть, если оба родителя носители этого заболевания, или один родитель болен, а второй – носитель мутаций гена, вызывающих это
заболевание)
– муковисцидоз, спинальная миоатрофия.
Пристальное внимание к этой группе болезней обусловлено и тем, что, как оказалось, число их значительно выше, чем думали раньше. У всех болезней совершенно различная распространенность, которая может колебаться в зависимости и от географии и от национальности, например, хорея Хангтингтона встречается у 1 на 20 000 европейцев и почти не встречается в Японии, болезнь Тея-Сакса характерна для евреев-ашкенази и крайне редка у других народов.
В России наиболее распространнеными моногенно наследуемыми заболеваниями являются муковисцидоз (1/12000 новорожденных), группа миоатрофий (1/10000 новорожденных), гемофилия А (1/5000 новорожденных мальчиков).
Конечно, многие моногенные заболевания выявлены уже давно и хоро¬шо известны медицинским генетикам.
Врачам этой специальности прина¬длежит огромная роль в выявлении семей с риском возникновения этих болезней и отслеживании передачи болезней по наследству.
Подобные пары тщательно обследуются в медико-генетических центрах, состав¬ляется их «генетическое древо» и определяется вероятность рождения больного ребенка.
Основа подобного «предсказания» – информативность пары по мутации, то есть возможность определения, какие именно гены как изменены. Это крайне важно знать, ведь именно эти мутации и могут привести к тому, что ребенок окажется болен. Далее родителей из группы риска доктора ждут уже беременными и на сроке беременности 8-10 недель проводят пренатальную инвазивную диагностику (биопсию ворсин хориона). Если в полученном материале у будущего ребенка находят подтверждение болезни, то такую беременность прерывают.
При своей кажущейся простоте аборт – операция, требующая от врача большого мастерства, ведь в этом случае вмешательство проводится на достаточно большом сроке беременности, надо не только прервать беременность, но и не допустить развития осложнений, которые могут как значительно осложнить течение послеоперационного периода и принести вред здоровью женщины, так и привести к бесплодию или резко снизить вероятность последующих беременностей. Кроме этого, не стоит, наверно, и упоминать, насколько сильной психологической травмой оказывается необходимость прерывания долгожданной беременности.
Конечно, в соответствии с классическими законами генетики о передаче из поколения в поколение моногенных болезней, вероятность того, что плод окажется болен, составляет 25% для рецессивного наследования, но, как показывает жизнь, не редки случаи многократного прерывания беременности у одной и той же пары, если и вторая и третья беременность оказывается с больным плодом.
При этом и годы идут, и шансов на беременность все меньше, а с возрастом повышается и вероятность других генетических нарушений, возрастает и постоянное психологическое напряжение, ожидание последующей беременности превращается в страх появления новой «больной» беременности.

Моногенные заболевания

Ген - функционально-неделимая единица генетического материала. Это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида. Является частью генетического локуса, в который также входят интроны, разделяющие экзоны, регуляторные участки (промоторы, экхансеры).

Претранскрипционный этап - транскрипционный этап - процессинг Т-РНК - трансляционный этап - посттрансляционный этап - аномальный клеточный продукт или его отсутствие - нарушение нейроонтогенеза.

Генотип - это совокупность генов организма, имеющие фенотипическое проявление

Свойства генов :

Дискретность - развитие различный признаков, контролируемых различными генами

Стабильность - ген передается в неизменном виде

Специфическое действие - отсутствие меланина оказывает специфическое проявление при альбинизме

Дозированность действий - развитие признака в количестве, характерном для данного вида

Аллельное состояние

Геном - количество ДНК, содержащиеся в гаплоидном наборе хромосом / полная генетическая система клеток.

Признак - это фенотипическое проявление или результат взаимодействия генов и факторов внешней и внутренней среды. Обуславливает действие определенных генов.

Фенотип - совокупность признаков организма, обусловленных взаимодействием генотипа и факторов внешней и внутренней среды. Отличии одного организма от другого по какому-то признаку и есть фенотипическое отличие.

Взаимодействие генов:

1) Алельных

А) Доминирование

Б) Ко-доминирование - оба аллельных гена активны

В) Неполное доминирование - ослабление действия доминантного гена при действии рецесивого

2) Неаллельных

А) Комплементарность - может возникать новый признак (часто патологический)

Б) Эпистаз - подавление одного гена другим

В) Зависимость проявления гена от генотипа, как системы представляет собой эффект положения

Различия генома :

1) Уникальные последовательность (60% генома) - структурные гены в единичном экземпляре.

2) Длинные повторы, короткие повороты, саттелитные ДНК. Роль их - каркас ДНК, регуляторы действия системы генов, репарация ДНК, формирование конформационных структур.

Типы наследования :

1. Моногенное (менделевское) наследование

1) Аутосомно-доминантное

2) Аутосомно-рецессивное

3) Х-сцепленное доминантное

4) Х-сцепленное рецессивное

5) У-сцепленное (голандрическое)

1. Митохондриальный тип (неядерный)
2. Полигенное

1. Моногенное наследование

1) аутосомно-доминантный тип : мутантный ген проявляется в гомо и гетерозиготном состоянии. Протекает легко или поздно выявляется. Заболевание постоянно передается из поколения в поколение (исключение составляет мутации denova). Риск рождения больного ребенка 50%. Оба пола поражается с одинаковой частотой. Оставшиеся члены семьи остаются здоровы, после брака рождаются больные дети.

2) Аутосомно-рецессивный тип : заболевание начинается рано и протекает тяжело. Больные дети у клинически здоровых родителей. Может заболевание прослеживаться у родственников в родословной по горизонтали. Риск рождения больного ребенка 25%. Гетерозиготное носительство. Генетический изолят - группа лиц, изолированная от общей популяции по национальному, религиозному, географическому или другой причинам (Костромские леса, медвежьи углы).

3) Х-сцепленный доминантный тип : у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы. У матери равнозначная вероятность рождения больных дочерей

4) Х-сцепленное рецессивное : рецессивный, сцепленный с полом. Заболевание у мужчин, родственников пробанда, здоровых женщин, отсутствует прямая передача от отца к сыну. Дочери являются прямыми носителями. Болеют в основном мужчины (гемофилия, болезнь Дюшена-Беккера).

5) У-сцепленное (голандрическое): передается от отца к сыну (гипертрихоз ушных раковин, синдактилия).

2. Митохондриальный (цитоплазматический) : заболевание передается от больной матери ко всем детям, болезнь передается по женской линии, болеют девочки (миоклональная эпилепсия, МЭРФ, болезнь Либора). Ген находится в яйцеклетках.

3. Полигенное наследование : сегрегация в семьях, предрасположенность зависит от:

1) степени родства с больным пробандом;

2) числа больных родственников;

3) Тяжести болезни;

5) Наследуемости заболевания. Чем больше генов обуславливает заболевание, тем больше вероятность заболеть. Наследуемость мультифакториальных заболеваний: шизофрения 85%; бронхиальная астма 80%.

Критерии полигенности :

Если конкордантность монозиготных близнецов в 4 раза больше, чем у дизиготных близнецов, то это полигенное наследование.

Сегрегационное отношение: если доля симпсов в семьях с 1 больным родителем в 2,5 раза и больше, чем доля больных сибспов и здоровых родителей, то это полигенное заболевание.

Виды генных мутаций :

1. Миссенс - изменение смысла кодона
2. Нонсенс - мутация, с образованием кодона - терминатора
3. Сдвиг рамки считывания
4. Делеция
5. Инверсия
6. Нарушение сплайсинга
7. Экспансия тринуклеотидных повторов

Классификация моногенных болезней :

1. По типу наследования
2. По органному и системному типу (болезни НС, ЖКТ, ССС, СТК и клета, коди и придатков, эндокринной системы)
3. По этиологии

1) Болезни с установленным первичным дефектом (ген известен)

2) Болезни с неустановленным первичным дефектом

1. По нарушению вида обмена веществ (НБО - наследуемые болезни обмена - белков, липидов, пуринов и пиримидинов, металлов, парфирина и билирубина)

Классификация моногенных наследственных болезней :

1. Моногенные наследственные болезни ЦНС

1) МНБ с преимущественным поражением экстрапирамидной системы

Гепатолинтикулярная дегенерация (болезнь Коновалова-Вильсона). Аутосомно-рецессивный.

Хорея гентингтона (аутосомно-доминантный)

Торзионная дистония (аутосомно-рецессивный)

2) Наследственный спино-церебеллярные сегенерации

Спиноцеребеллярные атрофии с аутосомно-доминантным типом наследования -

наследственная СЦА 1 типа.

СЦА с рецессивным типом наследования, в том числе Болезнь фридрейха

Атаксия - телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар). Аутосомно-рецессивное.

3) Наследственная спастическая параплегия

Спастическая параплегия Штрюмпеля. Доминантный тип наследования

2. Эпилепсии и эпилепсические синдромы

1) С картированным геном

Ювенильная миоклоническая эпилепсия

2) С полигенным наследованием

Семейно-височные эпилепсии

3. Наследственные болезни нервно-мышечной системы

1) Врожденная структурная миопатия и дистрофия

Болезни центрального стержня

2) Прогрессирующие мышечные дистрофии

ПМД Дюшена-Беккера. Рецессивный, сцепленный с полом.

Конечностно-поясничные формы с доминантным типом наследования

Конечностно-поясничные формы с рецессивным типом наследования (в том числе

тип Эрбра)

Дистальная миопатия

3) Миотонии

Генерализовання форма (болезнь Томсона). Аутосомно-доминантный.

Атрофическая (болезнь Кушмана-Батетта). Аутосомно-доминантный.

4) Денервационные амиотрофии (вторичные, неврогенные ПМД)

Спинальные (1 тип Верднига-Гоффмана; 3 тип Кугельберга-Геландера)

Наследственные новропатии

5) Наследственные пароксизмальные миопатии

Невральная амиотрофия Шарко-Мари. 1 тип. Аутосомно-доминантный.

Гипокалиемическая форма. Аутосомно-доминантная.

Гиперкалиемическая форма. Аутосомно-доминантное.

4. Факоматозы

Туберозный склероз

Нейрофиброматоз Реклинггаузена

Энцефалотригеминальный

5. Наследственные болезни метаболизма с поражением НС.

Липидозы (ганглиозидозы, болезнь Гоше)

Лейкодистрофии (болезнь Крабба, Болезнь Александера)

Мукополисахаридозы

Муколипидозы

Болезнь, обусловленная нарушением обмена аминокислот (фенилкетонурия и пр.)

Профиллактика наследственных заболеваний :

Первичная профилактика - комплекс мероприятий, который предупреждает появление больного ребенка (предупреждает зачатие)

Вторичная профилактика - коррекция проявления патологического генотипа.

Подходы к профилактике :

1. Управление экспрессией генов (диетическое питание, лекарственные меры).
2. Преконцепционная профилактика (недостаточность Г-6-ФД - сульфаниламидные препараты - гемолиз эритроцитов; чувствительность к дитилину - дитилин - длительная остановка дыхания)
3. Элиминация эмбрионов и плодов (преждевременные роды, спонтанные аборты)
4. Генно-инженерные подходы - на уровне эмбриона проводят операции (введение нормального гена в брюшную полость плода 12 недель беременности. В настоящее время можно радотать на уровне яйцеклетки и спермотазоида.
5. Планирование семьи. При высоком риске заболевания семье рекомендуют отказаться от деторождения.
6. Отказ от кровнородственного брака
7. Отказ от брака гетерозиготных носителей
8. Отказ от рождения ребенка женщиной после 30-35 лет
9. Охрана окружающей среды
10. Медико-генетические консультации (структурная единица, которая сформирована в рамках субъекта РФ)

Показания для медико-генетического консультирования :

Рождение ребенка с врожденным пороком развития

Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

Задержка физического и умственного развития.

Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения

Близкородственные браки

Воздействие тератогенов в первый триместр беременности

Неблагоприятное протекание беременности (сейчас благоприятно протекает только 25%

беременностей)

Врач-генетик ставит диагноз наследственных заболеваний, делает прогноз рождения детей (диагноз - прогноз - заключение - совет)

Методы пренатальной диагностики :

1. Просеивающие

Медико-генетическое консультирование

Определение уровня АФП в сыворотке крови беременных

Определение ХГ

Неконъюгированный эстриол

Ацетилхолинэстераза

До и во время беременности с 16 по 20 неделю.

2. Неинвазивные

УЗИ (6-24 недель)

3. Инвазивные

Хорионбиопсия (9-11 недель)

Плацентобиопсия (11-22 недели)

Антиоцентез (15-17 недель)

Кордоцентез (18-22 недели)

Биопсия кожи (14-16 недель)

Биопсия мышц (18-22 недели)

Фетоскопия (18-22 недели)

Врожденные пороки развития :

ЦНС- анцефалия, энцефалоцеле

Конечности - редуцирование

Сердце - пороки

Почки - агенезия почек, поликистоз

ЖКТ - атрезия ДПК

Цитогенетическое исследование (лимфоциты плода, клетки хориона) - возраст женщины 35 лет, наличие хромосомных мутаций у одного из родителей, низкий уровень АФП, результаты УЗИ.

Молекулярно-генетичесие или иммунологические исследования (хорион, кровь, амниотические клетки) - высокий риск рождения ребенка с генетической болезнью, гетерозиготное носительство, диагностика инфекций плода, иммунодефицит.

Патоморфологическое исследование - высокий риск рождения ребенка с тяжелым генетическим заболеванием.

Фетоскопия - уточнение диагноза врожденных пороков развития

К указанным заболеваниям относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы.

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия - нарушение метаболизма молочного сахара - лактозы; мукополисаха-ридозы - нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы - нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия -нарушение обмена фенилаланина (см. разд. 4.1); тирозиноз- нарушение обмена тирозина; альбинизм - нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия - развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В 6 и B 12 , наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша - Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).

Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточную анемию, талассемии (см. § 4.1).

Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена - важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса - Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие.

1. Муковисцидозы - встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания -наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия - заболевание, в 80-95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).

3. Мышечные дистрофии (миопатии ) - заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т.д.

Генетическое многообразие генных болезней. Изучение наследственных заболеваний у человека свидетельствует о том, что нередко сходное фенотипическое проявление болезни бывает обусловлено несколькими различными мутациями. Это явление впервые было описано в 30-х гг. С. Н. Давиденковым и названо генетической гетерогенностью наследственных заболеваний. Генетическая гетерогенность наследственных болезней может быть обусловлена мутациями разных генов, кодирующих ферменты одного метаболического пути, а также мутациями одного и того же гена, приводящими к появлению разных его аллелей.

Среди рассмотренных выше наследственных болезней особенно высокой степенью генетического полиморфизма отличаются мукопо-лисахаридозы, генетическая разнородность которых объясняется множественными мутациями в 11-12 генах, связанных общей функцией расщепления полисахаридов. Большой генетической гетерогенностью характеризуется врожденная аутосомно-рецессивная форма глухоты, при которой различают не менее 35 генетически различных вариантов с фенотипически сходным проявлением.

Большие перспективы в расшифровке наследственной гетерогенности генных болезней открываются в связи с применением молекулярно-генетических методов их прямого анализа с помощью ДНК-зондов.

Клиническое многообразие наследственных болезней. Разнообразие клиники наследственных болезней проявляется в различии времени начала заболевания, в спектре и степени выраженности симптомов, в течении и исходе у разных больных. Например, наследуемая по аутосомно-доминантному типу хорея Гентингтона, при которой поражаются базальные ганглии головного мозга, клинически начинает проявляться в виде непроизвольных движений в разном возрасте, но чаще в 40-45 лет. С временем начала клинического проявления связана и тяжесть течения заболевания (см. 6.4.1.4).

О клиническом полиморфизме можно говорить лишь в отношении генетически определенной наследственной формы. Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, так и средовы-ми. К генетическим причинам можно отнести действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ним и другими генами. Кроме того, разнообразие клинического проявления наследственных заболеваний может зависеть от факторов среды, в которой развивается организм и которая влияет на проявление патологически измененных генов.

Моногенные заболевания

Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования:
1.аутосомно-доминантные (то есть, если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть), например - синдром Марфана.
2. аутосомно-рецессивные (ребенок может заболеть, если оба родителя носители этого заболевания, или один родитель болен, а второй – носитель мутаций гена, вызывающих это заболевание)
3. муковисцидоз, спинальная миоатрофия.

Ранняя диагностика позволяет начать профилактическое лечение и не дать патологии проявиться. Например, при фенилкетонурии мутации нарушают работу гена, контролирующего превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин. Болезнь развивается, когда ребенок получает поврежденный ген от обоих родителей. Если один из пары генов нормален, человек остается здоровым.

Большинство подобных мутаций передается из поколения в поколение, сохраняясь в популяции. У каждого народа свой спектр характерных мутаций.

То же самое можно сказать и об аутосомно-рецессивном заболевании - болезни Вильсона-Коновалова. Из-за мутаций в гене, связанном с обменом меди, в организме накапливается медь и в результате ее токсического действия поражаются печень и головной мозг. Заболевание долгое время протекает скрыто, ранние проявления весьма многообразны, что затрудняет его выявление.

Изучение молекулярных причин моногенных заболеваний и наследственной предрасположенности в различных по генетической структуре группах - одна из важных проблем медицинской генетики. Результаты подобных исследований могут служить теоретической и методической основой для точной диагностики и профилактики ряда наследственной патологии в конкретном регионе.

Хромосомными болезнями называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий - только моносомия X.

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: делеции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция (нехватка участка) в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку, а дупликация (удвоение участка) - частичную трисомию.

Мультифакториальные.

К заболеваниям, развитие которых зависит от взаимодействия множества факторов, как наследственных, так и средовых, относят диабет, ишемическую болезнь сердца, эссенциальную гипертензию, бронхиальную астму, алкогольный психоз, наркоманию. Патогенные мутации в этих генах не обязательно приводят к заболеванию, но риск его развития повышен. Предрасположенность к таким мультифакторным болезням возникает, когда генетическими отклонениями нарушена регуляция нервных процессов, обмена веществ (например, липидов или углеводов) или работа систем обезвреживания чужеродных веществ (ксенобиотиков).

Попав в организм, они разлагаются в два этапа: сначала подвергаются ферментативной модификации, а лишь затем промежуточные метаболиты превращаются в растворимые безвредные соединения и выводятся.

Мультифакторные заболевания отличаются от моногенных тем, что связь между генетическими особенностями и вероятностью развития патологии для них гораздо сложнее. В разных популяциях болезнь может вызываться своеобразной комбинацией генетических и средовых факторов. Роль генетических факторов во многом зависит от условий среды и образа жизни человека.

Понятие о болезнях с нетрадиционным наследованием (митохондриальные, болезни импритинга, болезни экспансии тринуклеотидных повторов). Примеры. Общие подходы к лечению наследственных болезней.

Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.

Болезни импринтинга. Особенности наследования и фенотипического проявления при болезнях импринтинга обусловлены явлением геномного импринтинга (ГИ).

Явление геномного импринтинга связывают со специфическими изменениями хромосом или их участков во время образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом у потомков.

Точные механизмы дифференциальной маркировки хромосом или их участков в сперматогенезе или овогенезе пока окончательно не выяснены. Однако, немаловажная роль, вероятно, принадлежит процессам специфического метилирования цитозиновых оснований ДНК, выключающим транскрипцию гена.

Явлением ГИ объясняется, например, избирательная инактивация у млекопитающих отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов. В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация отцовской и материнской Х-хромосом.

Митохондриальные болезни. В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а ) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения.

б ) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в ) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста - отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена.

г ) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза.

Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Болезни экспансии тринуклеотвдных повторов с явлением антиципации. Под генетической антиципацией понимается более раннее проявление и возрастание тяжести симптомов наследственного заболевания в последующих поколениях родословной. Антиципация реально проявляется при определенных видах моногенной неврологической патологии, а также при некоторых мультифакториальных заболеваниях.

Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов был впервые обнаружен при исследовании синдрома Мартина-Белла или синдрома фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, основным фенотипическим проявлением которого является умственная отсталость. Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется довольно широкой распространенностью в популяции (1:1000) и необычным характером наследования. Лишь у 80% мужчин-носителей мутантного локуса имеются клинические и цитогенетические признаки заболевания. 20% носителей как клинически, так и цитогенетически нормальны, но после передачи мутации всем своим дочерям они могут иметь пораженных внуков. Неэкспрессируемый мутантный ген в таком случае становится экс-прессируемым в последующих поколениях.

МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Моногенные болезни – это заболевания, в основе которых лежит единичная генная мутация, приводящая к изменению порядка нуклеотидов ДНК, что в свою очередь, непременно влияет на последовательность аминокислот в белке, который кодируется данным геном.

Основные свойства моногенных болезней 1)Менделирующий характер наследования 2)Хронический крогра 3)Генетическая гетерогенность 4) Клинический полиморфизм Основным признаком, указывающим на моногенный характер патологии, является менделирующий характер исследования.

Моногенные болезни можно разделить по типу наследования 1)Аутосомно-доминантные 2)Аутосомно-рецессивные 3)Х - Сцепленные доминантные 4)Х – Сцепленные рецессивные

Никакие другие группы наследственной патологии (хромосомные и мультифакториальные болезни) таким образом не наследуются. Другим свойством моногенных болезней, обусловленным постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронический прогридиентный характер течения болезни.

Генетическая гетерогенность заключается в том, что развитие сходного фенотипа (то есть клинической картины) может быть обусловлено мутацией разных генов. Генетическую гетерогенность заметил еще в 30 -е годы советский ученный С. Н Давиденков, обнаруживший, что при одном и том же заболевании тип наследования может быть различным.

Генетическую гетерогенность можно рассмотреть на примере врожденного гипотиреоза. Недостаточность продукции гормонов щитовидной железы при этом заболевании в детском возрасте приводит к развитию кретинизма. В Результате каких причин может развиваться гипотиреоз?

1. Поступление неорганического йода в организм снижено из-за недостатка его в пище и воде, вследствие этого нарушается синтез тиреоидных гормонов и развивается клиническая картина гипотиреоза(эндемический зоб) 2. Неорганический йод поступает в организм, но нарушено его преобразование в органический. Т. о блокируется синтез гормонов в щитовидной железе, что приводит к тем же последствиям.

3. Органический йод образуется, но нарушен биосинтез тиреоидных гормонов в ткани железы. Этому ферментативному дефекту соответствует та же клиническая картина. 4. Синтез гормонов не изменен, но нарушен механизм периферического действия гормона из-за недостаточности фермента, конвертирующего малоактивный тироксин в биологически активный трийодтиронин. Это вновь приводит к развитию картины гипотиреоза.

Следовательно, в результате всех причин, три из которых обусловлены мутаций разных генов, развивается одно и то же заболевание – гипотиреоз.

Выяснение генетической гетерогенности имеет большое практическое значение: таким образом раскрывается истинный патогенез болезни, ставится правильный диагноз и обеспечивается адекватное лечение в зависимости от причины ее развития.

Клинический полиморфизм заключается в различиях клинической картины при одном и том же заболеваний. Проявляется он при моногенных заболеваниях так же, как и при других формах патологии: 1)Различии возраста начала заболевания у разных больных. 2)В темпе его течения. 3)В последовательности появления симптомов. 4)Их спектре и степени выраженности. Причины, обуславливающие клинический полиморфизм, можно разделить на генетический и средовые.

Классификация моногенных болезней В основе клинической классификации лежит органный и системный принципы. Выделяют: 1)Наследственные болезни 2)Психические 3)Опорно-двигательного аппарата 4)Нервно-мышечные 5)Лорорганов 6)Зубочелюстной системы 7)Крови Однако при большинстве наследственных заболеваний наблюдаются сочетанные поражения ряда органов и систем

Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому принципу, можно выделить болезни: 1)С выясненным биохимическим дефектом 2)С не выясненными первичным биохимическим дефектом, под которым понимают нарушение синтеза белка, являющегося причиной заболевания.

В зависимости от преимущественного поражения вида обмена можно выделить следующие большие группы заболеваний: 1)Наследственные дефекты обмена углеводов 2)Обмена липидов 3)Обмена аминокислот 4)Обмена витаминов 5)Обмена гормонов 6)Обмена пуринов 7)Обмена перимидинов 8)Дефекты ферментов эритроцитов 9)Дефекты циркулирующих белков(Гемоглобинопатии) 10)Дефекты структурных белков(Коллагеновые болезни)

Болезни обмена углеводов 1. Болезнь Помпе 2. Болезнь Гирке 3. Болезнь Мак-Ардля Эти болезни часто называют синдромными

Болезнь Помпе Заболевание связано с недостаточностью фермента аглюкозидазы, который отвечает за разложение избытка гликогена, сложной молекулы сахара, в лизосомах. Болезнь Помпе это одновременно и болезнь лизосомного накопления, и метаболическое заболевание мышц, поскольку накопление гликогена поражает функцию мускулатуры.

Болезнь Гирке - гликогеноз (гликогеновая болезнь) вызванная недостаточностью глюкозо-6 фосфатазы. При болезни Гирке сохраняется способность к преобразованию глюкозы в гликоген и депонированию последнего в тканях различных органов, в основном печени.

Болезнь Мак-Ардля - гликогеноз, связанный с дефектом мышечной фосфорилазы. Заболевание, обусловленное нарушением каталитической функции этого фермента сопровождается отложением значительного количества гликогена в мышцах.

Авитаминоз- патологическое состояние, развивающееся вследствие отсутствия в организме витамина и /или невозможности реализации его эффектов. Причины авитаминоза Отсутствие витамина в пище Нарушение всасывания витаминов в кишечнике Нарушения транспорта витаминов в ткани и органы

Гиповитаминоз-это патологическое состояние, возникающее в результате снижения содержания и /или недостаточности эффектов витамина в организме.

Недостаточность тиамина Бери-бери) (болезнь Взрослому человеку необходимо не менее 1, 4 -2, 4 мг витамина B 1 в день. Имеются сухая и влажная форма болезни бери-бери. Сухая форма имеет симптоматику: миальгия, атрофия мышц, миастения, потеря в весе. Возникает арефлексия, расстройство чувствительности. При влажной форме развивается острая сердечная недостаточность и отёки маскируют миокардио- дистрофии сочетаются с расширением периферических сосудов и усиленным шунтированием крови, что ведет к изотонической перегрузке сердца.

Недостаточность витамина D (Рахит) Суточная потребность в витамине у детей выше, чем у взрослых, и составляет 500 ME (12, 5 мкг), тогда как у беременных женщин - 400, а у взрослых - 100 ME. Рахит - заболевание, обусловленное дефицитом витамина Д. Витамин Д вырабатывается кожей под действием ультрафиолетовых лучей, а также содержится в некоторых продуктах: рыбий жир, желток, молочные продукты. Витамин Д активно способствует усвоению кальция из кишечника и правильному его распределению в организме, что очень важно для развития костной ткани, работы центральной нервной системы, других органов.

Цинга Минимальная потребность взрослого человека в витамине С оценивается в 50 -100 мг/сутки. Цинга (скорбут, детская форма фигурирует также под эпонимом болезнь Мёллера-Бар. Лоу) болезнь вызываемая острым недостатком витамина С (аскорбиновая кислота), который приводит к нарушению синтеза коллагена, и соединительная ткань теряет свою прочность.

Пеллагра -заболевание, один из гиповитаминозов, который является следствием длительного неполноценного питания(недостаток витамина РР)и белков. Классическое название пеллагры - «болезнь трёх Д» - диарея, дерматит, деменция.

Можно отметить ряд особенностей наследственных болезней обмена веществ. Они проявляются рано, часто в детском возрасте. Клиническая симптоматика разнообразна, так как поражаются многие органы и системы. Большинство болезней этой группы течёт прогредиентно. (Прогредиентное (лат. рго-gredior - идти дальше, продвигаться) развитие болезни - развитие болезни с нарастанием симптоматики)

Патогенез сводится с одной стороны к дефициту образования тех или иных биологических активных веществ или к их иннактивации, а с другой стороны – к образованию аномальных метаболитов, накоплению их в органах, тканях, клетках т. е к тезаурисмозам(болезни обмена

Общим признаком наследственных болезней обмена аминокислот являются: кожные нарушения, снижение интеллекта, судороги, разнообразная неврологическая симптоматика, порезы, параличи, эктрапираминдные нарушения, атаксия. Обнаруживается гипераминоацидурия(повышение содержания аминокислот в моче.)

Группа наследственно-обусловленных мукополисахаридов характеризуется поражением опорно-двигательного аппарата, глаз, сердечено-сосудистой системы и снижением интеллекта. Отмечаются контрактура суставов, уплощенная переносица, карликовость.

Наследственные болезни обмена минералов включают 2 основные формы: Пароксизмальный паралич(В основе этой наследственной болезни лежит нарушение обмена кальция) и Гепатоцеребральную дистрофию(Наследственная болезнь поражения подкорковых узловхарактеризуется развитием гиперкинезов, снижением интеллекта, развитием кольца Кайзера. Флейшера на радужной оболочке глаза. Болезнь связана с нарушением обмена меди.

Гепатоцеребральная дистрофия Синонимы-гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля. Вильсона-Коновалова. Гцд- хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением подкорковых узлов ЦНС и печени.

Этиология и патогенез Наследственное заболевание с аутосомно- рецессивным типом наследования. Заболевание генетически обусловлено нарушением синтеза белка церулоплазмина, входящего в состав альфа 2 -глобулинов транспортирующего медь.

Кольцо Кайзера-Флейшера обнаруживаются при хроническом отравлении медью (например, при кормлении детей молоком, нагретым в медной посуде или при употреблении воды с повышенным содержанием меди).

Пароксизмальный паралич Группа нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся внезапными приступами мышечной слабости и плегиями. Патогенез не ясен.

1. Гипокалиемическая(болезнь Вестфаля). Наследуется как по аутосомнодоминантному, так и по аутосомно – рецессивному типу. Проявляется в 6 -15 лет. Пароксизмы характеризуются внезапным в ночные или утренние часы развитием мышечной слабости, обездвиженности, снижением мышечного тонуса, сухожильных рефлексов.

2. Гиперкалиемическая(болезнь Гамсторп). Наследуется по аутосомнодоминантному типу. Проявляется в возрасте 1 -5 лет. В отличии от гипокалиемического развивается обычно днем, сопровождается выраженными парестезиями в виде покалывания, онемения, слабость мышц лица и артикуляции.

3. Нормокалиемический(периодически й) паралич. Наследуется по аутосомнодоминантному типу. Провляется до 10 -летнего возраста. Особенностью её является сравнительно медленно пароксизмально нарастающая умеренная слабость в мышцах туловища, конечностей и жевательной мускулатуре, а также медленный регресс симтоматики.

Все формы пароксизмальных миоплегий имеют медленно прогрессирующее течение. Прогноз при своевременно поставленном диагнозе, проведении экстренных мероприятий и дифференцированной медикаментозной терапии благоприятный.

Большая группа заболеваний – это наследственные болезни с дефектами эндокринной системы. К ним относятся: 1)Адреро-генитальный синдром-Аномалии развития эндокринной системы и половых органов 2)Гипофизарный нанизм 3)Карликовость 4)Синдром Лауренса – Мупа – Барде – Бидля – Эндокринные расстройства с характерным внешним видом

Селективный скрининг 1. Задержка психомоторного развития у детей раннего возраста(умственная отсталость у детей старшего возраста) 2. Неврологические нарушения (Судороги, снижение или повышение мышечного тонуса, спастические порезы) 3. Диспепсические явления, непереносимость отдельных продуктов и лекарств, нарушения вскармливания 4. Нарушение физического развития детей (задержка прибавки массы тела, неправильный рост, деформация костей, туловища и конечностей 5. Другие частные явления (катаракта, нарушение слуха, зрения, специфический цвет и запах мочи, кожные проявления и другие